200912. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gombás fertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati hatóanyag helyi alkalmazására használható, kettős oldószerrendszert tartalmazó készítmény előállítására
HU 200912 B 2 A találmány szerinti eljárás szerint egy olyan kettős oldószer vivőrendszert és a gyógyászatilag aktív komponenst tartalmazó kompozíciót állítunk elő, amely helyileg alkalmazható. Közelebbről a találmány szerinti eljárás értelmében olyan kompozíciót állítunk elő, amely a gyógyászatilag aktív komponens hatásos mennyiségét egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható olyan vivőrendszerben tartalmazza, amelynek forráspontja viszonylag magas, általában 120 °C fölötti, előnyösen 200 °C fölötti, továbbá tartalmaz egy vagy több gyógyászatilag elfogadható illékony oldószert, amelynek forráspontja viszonylag alacsony, általában 110 °C alatti, előnyösen 85 °C alatti. A találmámy szerinti eljárásban alkalmazott kettős oldószerelegy egyike előnye, hogy a biológiailag aktív vegyület gyógyászatilag hatásos tömegét a fertőzés kezelendő helyére tudjuk vinni anélkül, hogy a kúra időtartama után túlzottan nagy olajos réteg maradna vissza. „Gyógyászatilag hatásos mennyiség” a kettős oldószer vivőrendszerben oldott komponens azon mennyiségét jelenti, amely a kívánt eredmény eléréséhez szükséges, például bizonyos fertőzés vagy betegség kezelésére. Ez a mennyiség az adott aktív komponenstől a kezelendő betegségtől, illetve a fertőzéstől függően változik. A.kettős oldószer vivőrendszer általában 5-15 tömeg % vivő oldószert és fő tömegében több mint 50 % illékony oldószert tartalmaz. Előnyös, ha az illékony oldószer 95-75 %-a a vivőrendszemek. A találmány szeritni eljárásban alkalmazott vivőrendszer megfelelő bármely gyógyászatilag aktív komponens, elsősorban hidrofób vegyületek helyi alkalmazásához. Az aktív vegyület előnyösen valamely gombaölőszer, például a miconazole-nitrát, a thiapendazole, a tolnaftate, a clotrimazole vagy a griseofulvin, legelőnyösebben griseofulvin. Az aktív komponens a vivőrendszerben az illető vegyületeknek a kezelendő betegséghez szükséges gyógyászatilag hatásos mennyisége formájában van jelen. Az aktív komponens előnyösen 0,05-3 tömeg % a vivőrendszerre vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kettős vivőrendszer előnye, hogy helyi alkalmazás esetén a szállító oldószer csak igen vékony rétegben marad vissza az érintett területen, mivel az illékony oldószer gyorsan eltűnik. Az értintett területen visszamaradó szállító oldószer nagyobb koncentrációban tartalmazza a gyógyászatilag aktív vegyületet, mint a kezdeti vivőrendszer. A beteg bőrfelületén az aktív vegyület koncentrációjának 5-20 vagy még többszörösét is elérhetjük ennek a rendszernek a használatával. Továbbá, mint azt megállapítottuk, az érintett területen visszamaradó hordozóanyag-mennyiség jelentősen csökken. Még a vivő oldószer magasabb koncentrációjánál is a visszamaradó vivőrendszer mennyiség kevesebb, mint az eredeti vivőrendszer mennyiségének 15 %-a. Ez nem csak az aktív vegyületnek a töményesedését jelenti, hanem úgy gondoljuk, megkönnyíti a hatóanyag átjutását a beteg bőrén. Úgy gondoljuk, hogy a szállító oldószer visszamaradt vékony rétege biztosítja, hogy a térfogatra vonatkoztatott felület elég nagy legyen ahhoz, hogy ez elősegítse a vivő oldószer lassú elillanását. Továbbá, úgy gondoljuk, hogy a lassú párolgás előidézi az aktív anyag átjutását a bőrön. Amikor az alacsony illékonyságú oldószer nagy mennyiségben marad a bőrön, azt tapasztaljuk, hogy az aktív anyag inkább az oldószerben marad, és lassan szívódik fel, ha egyántalán felszívódik. Ez a helyzeti az ismert kenőcs vagy gél típusú vivőrendszerekkel is. így a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vivőrendszer nem csak aktív anyag koncentrált alkalmazásához biztosítja a megfelelő eszközt, hanem elősegíti a vegyület felszívódását is a bőrön át. Meg kell jegyeznünk, hogy az abszporció mechanizmusának a fenti fejtegetése csak elmélet, de semmiképpen sem korlátozza a találmány körét. A találmány szerinti kompozíciót úgy állítjuk elő, hogy az oldószereket és az aktív komponenst alkalmas módon összekeverjük olyan módszerrel, amely biztosítja a vegyület oldódását az oldószerben. A kompozíció alkalmas módon juttatható az érintett területre. Az 1A és 1B ábra a technika állása szerinti oldószer vivőrendszer típusok sematikus ábrázolása, amely egy viszonylag alacsony forráspontú 10 szerves oldószert, például alkoholt tartalmaz. Mint az 1A ábra mutatja, a gyógyászatilag aktív komponens (mint port ábrázoltuk) alacsony forráspontú oldószerben készült 12 oldatát alkalmazzák a beteg 14 bőrére. A könnyen illó oldószer a beteg bőrének melegétől - általában kb. 32 °C - gyorsan elpárolog, s visszamarad a 16 aktív komponens szilárd vagy por formában. A visszamaradó 16 aktív anyag pora nem fog felszívódni - ha egyántalán valami is felszívódik - a beteg 14 bőrébe, az oldószer elpárolgása előtt. Ez a vivőrendszer tehát nem hatásos, a legtöbb gyógyászatilag aktív anyag számára. A 2A, 2B, 2C ábrákon látható a találmány szerinti kettős oldószer 20 vivőrendszer a beteg 14 bőrén. Mint fent mondottuk, a 20 rendszer a gyógyászatilag aktív komponens 22 oldata, amely 5-15 tömeg % egy vagy több vivő oldószerrel (magas forráspontú oldószerek) és főtömegében egy vagy több illékony oldószerrel (alacsony fonráspontú oldószerek) készült. A 22 oldat helyi alkalmazásakor a beteg 14 bőrén az illékony oldószer a 14 bőr hőmérséklete hatására (32 °C) elpárolog vagy bepárlódik. Mint a 2B ábra mutatja, így a 24 maradék oldat gyógyászatilag aktív anyagot a szállító oldószerben koncentráltan oldva tartalmazza. A 2B és 2C ábrán láthatjuk, hogy ahogyan a vivő oldószer vagy 24 maradék oldat lassan, megfelelően hosszú időtartam alatt eltűnik, a 26 aktív vegyület felszívódik a 14 bőrön át. Ez lehetővé teszi, hogy az aktív vegyület odajusson a betegség vagy fertőzés helyére és ott kifejthesse hatását. Itt kell megjegyeznünk, hogy a felhasznált oldószereknek összeegyeztethetőknek kell lenniük egymással, és az aktív vegyülettel. Továbbá a vivő oldószereknek megfelelően magas forráspontúnak kell lennie, hogy elegendő időt biztosítson ahhoz, hogy a 24 oldatból az aktív vegyület felszívódjon a 14 bőrbe. Megfelelő vivő oldószerek - a teljesség igénye nélkül - például a propilén-karbonát, dimetil-ftalát, 3-fenoxi-propanol, 4-klór- fenoxi-etanol, fenoxi-etanol, fenil-etanol, eugenol, benzil- alkohol és kloroform. Megfelelő illékony oldószerek - a teljesség igénye nélkül - például az etanol, n-propanol, izopropanol, propilénglikol, butilalkohol és aceton. A találmány szerinti eljárás gombás bőrbetegségek kezelésére alkalmas kompozíciót állítunk elő, amely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
