200908. lajstromszámú szabadalom • Antimikotikus hatású körömlakk
1 HU 200908 B 2 állapításával, amly szerint vízben oldhatatlan polimereknek, például metakrilátoknak az ott leírt, vízben oldódó polimereket tartalmazó készítmények helyett történő alkalmazása rontja a leküdeni kívánt mikotikus állapotot. A jelen találmány éppen azon a felismerésen alapul, hogy a száradás után vízben oldhatatlan filmet képező polimereket tartalmazó készítmények teszik lehetővé a köröm-mikózisok eredményes megelőzését ill. leküzdését. A szervezet felületi felső szarurétegeinek ugyanis többek között az a biológiai feladatuk, hogy védjenek idegen anyagok behatolása ellen. A jelen találmány szerinti készítmények azonban éppen abban különböznnek - mégpedig elvileg - az eddig a köröm kezelésére ajánlott készítményektől, hogy olyan hatóanyagokat tartalmaznak, amelyeket a felső szarurétegek jelentős mértékben átengednek és így a mélybe hatolva huzamos ideig tartó hatást tudnak kifejteni. A szarúrétegbe hatásos koncentrációban való penetráció egy olyan előnyös tulajdonsága a találmány szerinti készítményekben alkalmazott piridonvegyületeknek, amely magától az antibiotikus hatástól megkülönböztetve említendő, és amely elsőként teszi lehetővé a köröm-mikózisok egyszerű és hatásos kezelését. A találmány értelmében alkalmazott vegyületek hatását kivágott szarusodott bőrön végzett penetrációs kísérletekkel ésonichomikózisokban szenvedő személyeken végzett klinikai kísérleteket mutattunk ki. A kivágott sertésbőrön végzett penetrációs kísérleteken alapuló vizsgálati módszer lehetővé teszi a hatóanyag hatásos koncentrációban való penetrációképességének szarusodott bőrökön való vizsgálatát. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1-8. példa A hatásosság vizsgálata A hatóanyagok penetrálóképességének vizsgálatára végzett kísérletekben a szőrzettől megszabadított bőrdarabok felületét először az 1-8. sz. vegyület, valamint három további, a találmány körébe nem tartozó vegyület, 0,3 t/tf. %-os oldatával kezeljük; oldószerként 1 ml dimetil-szulfoxid és 9 ml izopropanol elegyét alkalmazva. A kezelés szobahőmérsékleten történik, majd 2 óra múlva a bőrfelületet lemossuk. Ezután a szaruréteg legalsó részét tesszük szabaddá, oly módon, hogy a felületi rétegeket ragasztószalagok felvitele és leszakítása, majd e művelet tízszeri megismétlése útján eltávolítjuk. Az így szabddá tett alsó szaruréteget azután köröm-mikózisok virulens kórokozóival (Dermatophytákkal) oltottuk be. A tapasztalt növekedésgátlás mértékéből következtettünk a penetrálóképesség nagyságára. Az 1. táblázatban foglaltuk össze ezeknek a kísérleteknek az eredményeit, a piridin-vegyületeknek az erősen virulens Trichophyton mentagrophytes 109 (100/25) bőrgomba ellen az in vitro sorozathígításos tesztben és tengerimalacon a trichophytia- modell kísérletében mutatott hatásosságával összehasonlítva. Bár az antimicetikus hatásosságának a sorozathígításos tesztben és az antimikotikus hatásnak a tengerimalac-trichophytia modellben a felületi szarurétegen történő vizsgálata során az 1-8. vegyület hasonló eredményeket mutatott, mint az 1-3. összehasonlító vegyület, a legalsó szarurétegen mutatott növekedésgátlás eredményei azt mutatják, hogy a találmány értelmében alkalmazott 1-8. vegyület lényegesen jobb penetrációs képességű, mint az összehasonlításul alkalmazott, 1-3. számmal jelölt vegyületek. 9. és 10. példa Hatásosságvizsgálat körömlakkokkal További kísérletekben a lényegesen nagyobb mértékben elszarusodott emberi bőrt a 9. és 10. sz. vegyületeket t/tf %-os koncentrációban tartalmazó körömlakkokal kezeltük 3 a fent leírt vizsgálati módszerrel; ugyanígy vizsgáltuk egy hasonló, de a jelen találmány keretében nem igényelt 4. sz. veyület hatását is, a korábban már említett szulbentint tartalmazó körömlakk hatásával összehasonlítva. A kísérleteket szobahőmérsékleten, 1 ill. 2 órai időtartamú kezeléssel végeztük. A 2 táblázatban összefoglalt kísérletek során a 9. és 10 sz. vegyületeket, valamint a 4. sz. összehasonlító vegyületet tartalmazó körömlakk, és ugyanúgy a kontrollként alkalmazott hatóanyag nélküli körömlakk elkészítésére az alábbi összetétel lakk-alapot alkalmaztuk: izopropil-alkohol 34,41 % etil-acetát 34,5 t % 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenon 0,11% nátrium-dioktil-szulfoszukcinát 1,01 % metil-vinil-éterből és maleinsav-monobutil-észterből készített elegyporimerizátum 501 %-os oldata izopropil-alkoholban 30,01 % A lakk-készítményekkel emberi bőrön végzett kísérleteknek a 2. táblázatban összefoglalt eredményei jó összhangban állnak a hatóanyagok-oldatokkal sertésbőrön végzett kísérletek eredményeivel. Míg a 9. és 10. sz. vegyületet tartalmazó lakkok a Trichophyton mentagrophytes növekedését az emberi bőr alsó szarurétegében csaknem teljesen, illetőleg teljesen gátolják, addig az összehasonlításul alkalmazott 4. sz. vegyület tartalmazó lakkok - és ugyanígy a szulbetint tartalmazó lakkok is - csak elégtelen gátló hatást mutatnak. 11-14. példa A találmány szerinti vegyületek néhány képviselőjét az alább megadott összetételű körömlakkokká dolgoztuk fel (a 11-13. példában színtelen, a 14. példában pigmentált lakkot alkalmaztunk). A színtelen körömlakkokat az alkalmazott különféle komponenseknek a megadott oldószerekben történő oldása útján állítottuk elő. 11. Izopropil-alkohol 57,5 t % etil-acetát 33,01 % polivinil-butiral 3,81 % cellulóz-nitrát 3,11 % dibutil-ftalát 0,61 % l-hidroxi-4-metil-6(2,4,4--trimetil-pentil)-2-piridon 2,01 % 12. Izopropil-alkohol 27,01 % etil-acetát 27,01 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
