200786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporinok előállítására
2 HU 200786 B A találmány tárgya eljárás új ciklosporionok előállítására. A ciklosporinok sajátos gyűrűs szerkezetű, többszörösen N-metilezett undekapeptidek, amelyek általában farmakológiai hatáso- 5 kát mutatnak. Különösen figyelemre méltók immunszuppressziv, gyulladásgátló és parazitaellenes hatásaik. Az elsőként izolált ciklosporin - egyszersmind e vegyületcsoport tőrzsvegyülete - természetes anyag, az (A) 10 képletű ciklosporin-A, amely egy gomba metabolitja. Az (A) képletben -MeBmt- jelentése a (B) képletű N-raetil-(4R)-4-but-2E-en-l-il-4-metil-(L)-treonil-csoport, ahol -x-y- jelentése transz-térállósú -CH=CH- csoport. 15 A ciklosporin-A felfedezése óta számos természetes eredetű ciklosporint izoláltak és azonosítottak, valamint több, a természetben nem található ciklosporint állítottak elő teljes szintézissel (totálszintézissel) vagy félszinte- 20 tikus úton, vagy módosított tenyésztési eljárással. Ennek következtében a ciklosporinok vegyületcsoportja egyre fokozódó jelentőségre tett szert, és jelenleg például a következő típusok ismertek: a természetes eredetű cik- 25 losporin-A-tól ciklosporin-Z-ig terjedő sorozat [Kobel és munkatársai: European Journal of Applied Microbiology and Biotechnology 14, 237 (1982); valamint von Traber és munkatársai posztere, 24. Tudományközi Konfe- 30 rencia az Antimikrobiális Szerek és Kemoterápia Tárgyában, Washington (1984. október 8-10)]; különböző nem természetes eredetű ciklosporinok, amelyek dihidro-ciklosporin-származékokból állnak [ahol a fenti (B) kép- 35 letben az -x-y- csoport telített; ezeket a származékokat a 4 108 985, 4 210 581 és 4 220 641 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertették]: olyan ciklosporinok, amelyek képletében az -MeBmt- 40 szerkezeti egység izomerizált vagy N-demetilezett alakban van jelen [0 034 567 számú európai szabadalmi leirás: valamint .Cyclosporin A', Proc, Internat. Conference on Cyclosporin A, Cambridge (Nagy-Britannia) 45 1981. szeptember, kiadó D.J.G. White, Elsevier Press (1982): mindkét helyen ismertetik az R. Wenger által ciklosporinok teljesen szintetikus előállításának céjára kidolgozott eljárást]: valamint olyan ciklosporinok, amelyek 50 peptidszekvenciájuk meghatározott helyein különböző beépített aminosavakat tartalmaznak (0 056 782 számú európai szabadalmi leirás). A fentebb idézett irodalmi helyeken leírt ciklosporinokra példaként megemlítjük a 55 következőket: a [THr]2-, [Val]2-, [Nva]2 és [Nva]MNva]5-ciklosporin (ezeket az előbbi sorrendben ciklosporin-C-, -D-, -G-, illetve - -M-nek is nevezik): [dihidro-MeBmt]1-!Val]2- -ciklosporin (ezt dihidro-ciklosporin-D-nek is 60 nevezik): valamint a [(D)Ser]8- és a [dihidro-MeBmtlMíDJSerl^ciklosporin. A ciklosporinok elnevezésére jelenleg használatos nómenklatúra szerint ebben a szabadalmi bejelentésben (és az igénypontok- 65 1 ban) az elnevezést a ciklosporin-A-ra vonatkoztajuk. Ennek sorén először megadjuk a molekulának azokat a részeit, amelyek a ciklosporin-A molekula megfelelő részeitől eltérnek, s ezt követően a .ciklosporin" szó kitételével meghatározzuk a molekulának azokat a részeit, amelyek a ciklosporin-A molekula megfelelő részeivel azonosak. A „dihidro-MeBmt-" megjelölést akkor alkalmazzuk, ha a fenti (B) képletben -x-y- jelentése -CH2- -CHí-csoport. így például [dihidro-MeBmt]1- -[VaU^ciklosporinnak nevezzük azt a ciklosporint, amelynek szekvenciája ugyanaz, mint az (A) képletben, azonban az 1-es helyzetű -MeBmt- szerkezeti egységet [ahol .a fenti (B) képletben -x-y- jelentése transz-tér állású -CH=CH- csoport] -dihidro-MeBmt- [ahol a fenti (B) képletben -x-y jelentése -CH2-CH2- csoport] és a 2-es helyzetű -oCAbu- szerkezeti egységet -Val- helyettesíti. Ugyanígy például [(D)Ser]8-ciklosporin a neve annak a ciklosporinnak, amelynek szekvenciája megfe- ' lel az (A) képletben megadott szekvenciának, azonban a 8-as helyzetű -(D)Ala-csoportot - -(D)Ser-csoport helyettesíti. A szokásos gyakorlat értelmében továbbá a rövidítésekkel jelölt aminosavak - például -Alá, -MeVal- - (l)-konfigurációjúak ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk. A .Me" jelölés - például -MeLeu-N-metilezett csoportot jelent. A ciklosporin-molekula különböző csoportjait az irodalom szerint, tehát az óramutató járásával megegyezően az 1-es helyzetű -MeBmt-vagy -dihidro-MeBmt-csoporttól kiindulva számozzuk. A találmány alapja az a felismerés, hogy a ciklosporin 8-as helyzetében (D)-konfigurációjú acil-oxi-oC-aminosavat tartalmazó új ciklosporinok előállításával gyógyászati célra alkalmas vegyületekhez juthatunk. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű ciklosporinok előállítására - ahol X -MeBmt- vagy -dihidro-MeBmt-csoportot jelent; Y -cCAbu-, -Thr-, -Val-, vagy -Nvacsoportot jelent; Z -Val- vagy -Nva- csoportot jelent; és Q jelentése egy (II) általános képletű csoport - ahol Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; és Rz jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -, amely abban áll, hogy egy (III) általános képletű ciklosporint - ahol X, Y és Z jelentése a fentiekben meghatározott, és W jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése a fentiekben meghatározott - egy Ri-CO általános képletű csoportot - ahol Rí jelenté-3
