200785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gonadotropin releasing hormon antagonistái előállítására
5 HU 200785 B 6 Ha X6 jelentése a Gly-0-CH2-(gyanta), D-Ala-0-CH2-(gyanta) vagy 0-CH2-(gyanta) képletű csoport, akkor ezzel a polisztirol gyanta sok funkciós csoportja közül az egyiknek az észterét jelöljük. Ha viszont X6 jelentése Gly-NH-( gyanta) vagy D-Ala-NH-(gyanta) képletü csoport, akkor ez azt jelenti, hogy a glicint vagy D-alanint egy amidkötés kapcsolja a metil-benzhidril-amin típusú vagy benzhidril-amin típusú gyantához. A végtermékben szereplő acetilcsoportot a (naf til)-D-alanin cC-amino-csoportjának védőcsoportjaként alkalmazzuk oly módon, hogy ezt az acilcsoportot hozzákapcsoljuk az aminosavhoz, majd ezután, utolsóként kapcsoljuk az így acilezett aminosavat a peptidlánchoz. Az acetilcsoportot azonban előnyösen a gyantához kötött peptidlánchoz kapcsoljuk (miután az cC-amino-csoport védőcsoportját eltávolitottuk, és eközben az oldalláncokban szereplő funkciós csoportok továbbra is védett állapotban maradnak), például oly módon, hogy a gyantához kötött peptidláncot diciklohexil-karbociimid jelenlétében ecetsavval, vagy előnyösen ecetsav-anhidriddel módszerrel végezzük. A jelen találmány szerinti peptidek mér testsúlykilogrammonként 100 pg-nál kisebb dózisszinteken is kifejtik hatásukat, és ha nőstény patkányoknak a proösztrusz napján 5 körülbelül déli 12 órakor beadjuk őket, akkor megakadályozzák az állatok ovulációját. Ha az ovulációt hosszabb időn át meg akarjuk akadályozni, akkor szükséges lehet, hogy testsúlykilogrammonként körülbelül 10 0,1 mg és körülbelül 2,5 mg közötti dózisszinteket használjunk. Ezen antagonisták him emlősökön is fogamzásgátló hatást fejtenek ki, ha rendszeresen adagoljuk őket. Miután e vegyületek csökkentik a tesztoszteron szint- 15 jét (ami a normális, szexuálisan aktív him emlősök esetében egy nemkívánatos következmény), célszerű, ha a gonadotropin releasing hormon antagonistájával egyidejűleg a csökkent tesztoszteron-szint helyreállítása 20 céljából tesztoszteront is adagolunk. Ezeket az antagonistákat más célokból is használhatjuk a gonadotropinok és a szteroid nemi hormonok termelésének szabályozására, amint ezt a fentiekben már említettük. 25 A találmány szerinti eljárást - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - az alábbi példával szemléltetjük. 30 Példa Az Ac-Ri-R2-R3-Ser-Arg-Rfi-Leu-Arg-Pro-Rio általános képletü, és az I. táblázatban megadott peptideket a fentiekben emlí- 35 tett, szilárd fázisú szintézissel állítjuk elő. I. Táblázat Példa száma Rí R2 R3 Rs Rio Mo22 [c=l,50X-os ecetsav] í. Ö-D-2NAL CoCMe4ClD-Phe D-Trp D-Arg D-Ala-NH2-2.2° 2. Ű-D-2NAL CcCMe4Cl-D-Phe D-Trp D-Tyr D-Ala-NH2-9.9° 3. B-D-2NAL CcC.Me4Cl-D-Phe D-Trp Ö-D-2NAL D-Ala-NH2-13.5° 4. dehidroPro 4-F-D-Phe 0-D-2NAL B-D-2NAL Gly-NH2-77,9° 5. Ű-D-2NAL 4C1-D-Phe D-Trp B-D-2NAL D-Ala-NHz (D-Arg5)-24.7° 6. 0-D-2NAL 4C1-D-Phe D-Trp D-Arg D-Ala-NH2-31.0° 7. 4C1-D-Phe 4C1-D-Phe D-Trp B-D-2NAL D-Ala-NH2-37.2° 5
