200784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminosav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

HU 200784 B

10

A trifluoracetátot ioncserélővel (hidroxil-formájú) raetanol/viz 60:40 arányú keverékében a megfelelő aminosavvá alakítjuk. Hozam: 0,06 g (m/e: 486; szililezés után).

h) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav

Az lf) példa szerint nyert tercier-butilészter 0,5 g-jának 5 ml metilénkloriddal készített oldatát száraz sósavgázzal telítjük, majd 16 órán át 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük és szűrjük.

Hozam: 0,4 g

A sósavas sót bázikus ioncserélővel (Amberlite(H) 7 RA 93) 4,0-4,5 pH értéken betainná alakítjuk.

Hozam: 0,3 g [m/e: 486 szililezés (415 FAB) után]

1H-NMR (270 MHz, CDCh; ppm); 0,8-1,5 (m, 6H); 1,7-3,2 (m, 9H); 3,6-5,2 (m, 6H) 5,6-6,1 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 5H).

A megfelelő R,R,R,S,S-izomer optikai forgatóképessége:

[oC]d20: -38,3° (c=3,5; CHCb)

2. példa

a) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(lR,3S,5R)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav

1 g N-benzoiloxikarbonil-lRS,3RS,5RS-2- -azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsavnitrilt az la) példában megadott módszerrel elszappanositunk.

Hozam: 0,5 g

»H-MMR (270 MHz, D2O; ppm): 2,1 (m, 1H); 2,4 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,92 (széles d, 1H); 5,75 (m, 1H); 6,23 (m, 1H).

b) N-fluorenil-metiloxikarbonil-lRS,3SR,5RS-2- -azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav

A 2a) példa szerint nyert sav 1,5 g-ját az lb) példában megadott módszerrel alakítjuk cím szerinti termékké.

Hozam: 3,0 g;

Rf érték: 0,54 (kovasavgél; etilacetát/metanol 1:1, előhívó J2)

c) N-fluorenilmetiloxikarbonil-lRS,3SR,5RS-2- -azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier- butilészter

A 2b) példa szerint nyert sav 3,0 g-ját az IC2) példában megadott eljárás szerint alakítjuk cím szerinti termékké.

Hozam: 1,8 g (m/e: 431)

»H-MMR (270 MHz, CDCb; ppm): 1,45 (d, 9H); 1,87 (m, 1H); 2,2 (m, 2H); 2,55 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 4,15-4,6 (m, 4H); 4,82+5,0 (je d, 1H); 5,65+6,0 (je m, 2H); 7,25-7,8 (m, 8H).

d) 1RS, 3RS,5RS-2-azabiciklo[3.3.0]-oktén-3- -karbonsa v- tercier- b u tilészter

A 2c) példa szerinti nyert tercier-butilésztert az ld) példában leirt eljárás szerint alakítjuk cím szerinti termékké.

Hozam: 1,1 g (m/e: 209)

XH-MMR (270 MHz, CDCb; ppm) 1,45 (s, 9H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,53-2,68 (m, 1H);

2,7-2,9 (m, 1H); 3,5-3,58 (dd, 1H); 4,52 (m, 1H); 5,57 (m, 1H); 5,72 (m, 1H).

e) 2-(N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil }~(1R,3S, 5R)-2-aza biciklo[ 3.3.0)-7-oktén- 3-kar bonsav-tercier-bu tilészter

A 2d) példa szerint nyert tercier-butilészter 0,3 g-ját az le) és lf) példában leírt eljárás szerint alakítjuk át.

Hozam: 0,25 g; [cC]d20: -98° (c=l, CH3OH) !H-MMR (270 MHz, CDCb; ppm):

1,45 (s, 9H);

1,2-3,7 (m, 18H);

4.0- 5,1 (m, 4H);

5,65-6,0 (m, 2H);

7.1- 73 (s, 5H).

Az izomer 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav-tercier-butilészter optikai forgatóképessége:

[cC]D20: +86,4° (c=l, CH3OH).

f) 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-L-alanil}-( lR,3S,5R)-2-azabiciklo[ 3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav

Az lh) példa szerint eljárva a 2e) példa szerint kapott terc-butilészter 0,4 g-ját alakítjuk cím szerinti termékké.

Hozam: 0,25 g (m/e: 486, szililezés után), [cí]d20=-161,8°

(c=l,5 metanol)

1H-NMR {270 MHz, DMSO-ds, ppm): 1,0-1,3 (m, 6H), 1,6-3,73 (m, 9H), 4,0-4,15 (m, 3H), 4,3 (d, 1H); 4,8 (széles t, 1H); 5,7 (m, 1H); 5,84 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H)

Az izomer 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3- -fenil-propil]-L-alanil}-(lS,3R,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsav optikai forgatóképessége:

[oCJd20: +110,3° (c—2,5, metanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7