200784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminosav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200784 B 6 belsó sók alakjában keletkeznek. Amfoter vegyületek lóvén, savakkal vagy bázisokkal sóikat is elóállíthatjuk. Ezen sókat szokásos módon ekvivalens mennyiségű savval, illetve bázissal állíthatjuk eló. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszú ideig tartó erőteljes vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak. Az angiotenzin-átalakitó-enzimet erőteljesen gátolják (ACE-gátló). A különböző eredetű magas vérnyomás leküzdésében jól használhatók. Kombinálhatók más vérnyomáscsökkentő, véredénytágitó vagy diuretikus hatású vegyületekkel is. Az ilyen hatású anyagok tipikus képviselőinek összefoglalását találjuk Erhardt-Ruschig .Gyógyszerek' c. könyvében (2. kiadás, Weinheim, 1972). Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak továbbá különböző eredetű koronáriás szívelégtelenségek kezelésére is. Lehet intravénásán, szubkután vagy perorálisan alkalmazni. Az orális adagolásnál a dózis 1-100 mg, normál súlyú betegnél az egyszeri dózis 1-40 mg. Súlyosabb esetekben a dózis emelhető, mivel ez ideig toxikus hatást nem észleltünk. A dózist csökkenteni is lehet, ez különösen akkor tanácsos, ha egyidejűleg diuretikumot is adagolunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket megfelelő gyógyszerészeti kiszerelésben orálisan vagy parent^erállsan adagolhatjuk. Orális készítmény előállítására az aktív vegyületeket a szokásos segédanyagokkal, például vivóanyagokkal, stabilizétorokkal vagy iners higítóanyagokkal összekeverjük, majd a szokásos módszerekkel alkalmas kiszerelési formába hozzuk, például tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldattá szereljük ki. Iners hordozóként például gumiarabikumot, magnéziumkarbonátot, káliumfoszfátot, tejcukrot, glükózt, magnéziumsztearilfumarátot vagy keményítőt, előnyösen kukoricakeményítőt alkalmazhatunk. A kikészitési művelet történhet száraz- vagy nedves granulálással. Olajos vivőanyagként számításba jöhetnek például növényi vagy állati eredetű olajok, mint a napraforgóolaj vagy halzsír. Szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz az aktív vegyületeket vagy azok fiziológiailag elfogadható sóit kívánt esetben a szokásos anyagokkal például oldószerekkel, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká dolgozzuk fel. Az új aktiv vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóinak oldásához például a következő anyagok jönnek számításba; víz, fiziológiai konyhasóoldat, vagy alkoholok, például etilalkohol, propándiol vagy glicerin, emellett cukoroldatok, például glükóz- vagy mannitoldat, vagy a felsorolt különböző anyagok keveréke. A kővetkező példákban megadott 1H-NMR-értékeket, ha más adatot nem adtunk meg CDCU-ban határoztuk meg és S/ppm értékben adtuk meg. 1. példa 2-{N-[(S)-l-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil}-(lS,3S,5S)-2-azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3- -karbonsav előállítása a) 1SR, 3SR, 5SR-2-aza biciklo-[3.3.0]- 7-ok tén-3- -karbonsav [cisz-en do-aza biciklo[3.3.0]- 7-ok tén-3-karbonsav] 1 g N-benziloxikarbonil-lSR,3SR,5SR-2- -azabiciklo[3.3.0]-7-oktén-3-karbonsavnitrilt 10 ml koncentrált hidrogénbromiddal 60- -70 °C hőmérsékletre melegítünk. A szappanosítás befejeztével az elegyet vákuumban bepároljuk és ezt követően Roravapor(S)-ban kétszer toluollal bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és ioncserélővel (például IRA 93 jelűvel) a pH-t 4 értékre állítjuk. Az ioncserélő elválasztása után a vizes oldatot bepároljuk és a maradékot kovasavgélen metilénklorid/metanol/jégecet/víz 20:10:0,5:0,5 arányú keverékében, illetve etilacetát/metanol 1:1 arányú keverékében, majd metanolban futtatva tisztítjuk. Hozam: 0,4 g Op.: 254-256 °C (bomlás közben) Rí érték: 0,05 (szilikagélen, ecetsav/metanol 1:1 arányú keverékében) lH-MMR (270 MHz); DzO; ppm: 1,8-2,0 (m, 1H); 2,2-2,4 (m, 1H): 2,1-2,3 (m, 2H) 3,1-3,25 (m, 1H); 4,1-4,2 (dd, 1H); 4,8-4,9 (m, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,1 (m, 1H). b) N-fluorenil-metiloxikarbonil-lSR,3SR,5SR-2- -azabiciklo-[ 3.3.0]- 7-oktén-3-kar bonsav Az első (a) példa szerinti sav 1,5 g-ját 22 ml víz/dioxán 1:1 arányú keverékében oldjuk, majd 1,5 g nátriumhidrogén-karbonátot és 3,7 g 9-fluorenümetil-szukcinimidil-karbonátot (FMOC-ONSuc) adagolunk. A reakciókeveréket két napon át szobahőmérsékleten keverjük. A hőmérsékletet a reakció gyorsítása érdekében 35 °C-ra emelhetjük. A reakció lefutása után a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, a vizes oldat pH-ját savanyítással 4 értékre állítjuk, etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. Hozam: 3,2 g Rí érték: 0,64 (szilikagélen etilacetát/metanol 1:1 arányú keverékében; Jj-színezés) lH-NMR (270 MHz, CD3OD; ppm): 1,6-30 (m, 5H); 4,0-4,9 (m, 5H); 5,45-6,0 (m, 2H); 7,25-7,9 (m, 8H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
