200784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos aminosav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200784 B 2 A találmány (I) általános képletű új, biciklusos aminosavszármazékok és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik, továbbá a belőlük készített gyógyszerkészítmények előállítására. A képletben n értéke 0, 1 vagy 2, R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése metilcsoport vagy w-aminobutilcsoport, vagy w(terc-kentiloxikarbonil-amino)-butilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és a csillag-jelölések S,S- illetve S,L-konfigurációt jelentenek. Sóként különösen szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, maleinsavval vagy fumársavval képzett sók jöhetnek számításba. A biciklusos gyűrű 1-es és 5-ős pozíciójában lévő hidrogénatomok előnyös konfigurációja esetén a karboxilcsoportok két konfigurációja lehetséges, nevezetesen az exo-állású [(la) képlet)] és az endo-állású [ (Ib) képlet] karboxilcsoport. A 3-as helyzetű karboxilcsoport endo-állása úgy határozható meg, hogy a karboxilcsoport a biciklusos telítetlen ötös-gyűrűje irányába orientált, azaz a biciklusos konkáv oldala felé fordult [(Ib) képlet]. Fentiek értelmében a 3-as helyzetű karboxilcsoport exo-állása úgy határozható meg, hogy a karboxilcsoport a biciklus anellációjánál (1-es és 5-ös pozíciójában) lévő hidrogénatomok felé orientálódik, illetve fordul [(la) képlet]. Az (I) általános képletű vegyületekben a biciklusos gyűrű 1-es, 3-as, 5-ós pozíciójában, valamint az oldallánc csillaggal jelölt helyén királis szénatomok vannak. A találmány szerinti eljárással a biciklusos gyűrűrendszer mindezen centrumainak az R-, az S-, valamint az RS-konfigurációjú vegyületei előéllíthatók. így a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, diasztomerek, racemátok vagy ezek keverékei lehetnek. Az eljárás előnyösen azon (I) általános képletű vegyületek előállítására irányul, amelyekben a biciklusos gyűrűrendszer 3-as pozíciójában lévő szénatom, valamint az oldalláncban csillaggal (*) jelölt szénatom S-konfigurációjúak. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben n, Rl, R2 és X jelentése a fenti - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben W jelentése savas közegben eltávolítható védőcsoport - reagáltatunk, és ezt követően kívánt esetben a W és/vagy R2 csoportot szabad karboxilcsoport keletkezése közben lehasitjuk és a kapott vegyületből kívánt esetben savaddiciós sót képzünk. Az R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek önmagéban ismert módon (I) általános képletű észterekké alakíthatók. Az észterekben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát a (III) általános képletű vegyületek alkotják. A (III) általános képletben a biciklusos gyűrű anellációjánál lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó -CO2W csoport a biciklusos gyűrűrendszerhez exo- vagy endo-állásban van, W jelentése hidrogénatom vagy sav hatására lehasítható védócsoport. Fenti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti előállításánál kiindulási anyagként szolgálnak. Előállításuk a következő eljárással valósítható meg: A (VI) és (VII) képletű vegyületek, amelyekben a biciklusos gyűrű anellációs helyein a hidrogénatomok egymáshoz, képest cisz-konfigurációjúak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó nitrilcsoport a (VI) képletű vegyületekben exo-állású és a (VII) képletű vegyületben endo-állású, az irodalomból ismertek [D. A. Evans és munkatsai, Tetrahedron Letters 26., 1907 (1985)]. Ezek a vegyületek savas vagy lúgos közegben olyan (III) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben W hidrogénatomot jelent. Fentiek értelmében a (VI) képletű ve-, gyület például a legcélravezetőbben tömény hidrogénbromid-sav visszafolyató hűtő alatt a (Illa) képletű vegyületté szappanosítható el, amelyben W hidrogénatomot jelent, a biciklusos gyűrű anellációs helyein lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-pozicióban vannak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó -C02W-csoport a telítetlen öttagú gyűrűhöz exo-állásban van. Ennek megfelelően a fentiek szerint végzett elszappanositás során (VII) képletű vegyületből (Illb) képletű vegyúlet képződik, amelyben W hidrogénatomot jelent, a biciklusos gyűrű anellációs helyein lévő hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-pozícióban vannak és a 3-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó -C02-W-csoport a telítetlen öttagú gyűrűhöz endo-állásban van. Az elszappanositás koncentrált vagy vízzel, illetve alkohollal hígított sósavval is történhet. Hígított kénsav is alkalmazható. A lúgos elszappanositás előnyösen vizes vagy alkoholos/vizes nátrium-hidroxid-, illetve kálium-hidroxid-oldattal kivitelezhető. Analóg módon állíthatók elő a szakirodalomban fellelhető [Tetrahedron Letters Publication 26, 1907 (1985)] módszerrel a (Via) és (Vila) általános képletű vegyületek N-acilszármazékai, amely képletekben az R3 1-6 szénatomos alkil—, 5-9 szénatomos cikloalkil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
