200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

HU 200783 B

12

pH-t 2 n nótrium-hidroxid-oldattal 8,5 értéken tartjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a keletkező vizes oldatot 200-200 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. A vizes oldatot HP-21 jelű gyanta-oszlopra visszük (A HP-21 egy térhálósított sztirol/divinil-benzol-kopoliraer gyöngy formában, amely makrohálós szerkezetű). Az oszlopot 2 liter vízzel mossuk és a terméket 50%-os vizes metanollal eluáljuk, majd az eluátumot betöményitjük. A maradékot éterrel trituráljuk, szűrjük és szárítjuk, igy 14,1 g cimszerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés 95%.

Op. 204-210 °C.

IR (nujól) 2200-3600, 1720, 1660, 1580 cm'1 NMR (CDaOD), delta 7,45 (s, 5H), 5,20 (s, 2H),

3,50 (m, 2H), 1,4-2,1 (m, 6H).

[oC]d = -16,8 (C=1,0, AcOH).

5, példa

N,N’-dibenzil-oxi-karbonil-mezo-diamino- pi inele insav-mono-ben zil-oxi-kar bon il-karbazid

11,8 g (35 mmól) mezo-diamino-pimelinsav-(D)-mono-benzil-oxi-karbazid 270 ml száraz metilén-kloriddal készített szuszpenzióját

56,8 ml (280 mmól) bisz-trimetil-szilil-acetamiddal kezeljük és az egészet szobahőmérsékleten keverjük nitrogéngáz légkörben 18 óra hosszat. A reakcióelegyet -15 °C-ra hütjük és 5 percig 15,0 g (88 mmól) klórhangyasav-benzil-észterrel kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet egy óra hosszat -15 °C-on keverjük és szobahőmérsékleten melegítjük 18 óra hosszat. Az oldatot híg hidrogénklorid-oldattal megsavanyitjuk, egy óra hosszat keverjük és szűrjük. Ily módon 13,6 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 64%.

Op. 141-145 °C.

IR (KBr) 3300, 1740, 1715, 1695, 1660 cm"1 NMR (CDsOD) delta-7,30 (s, 15H), 5,10 (s, 611),

4,10 (ra, 2H), 1,40-2,00 (m, 6H).

[dC]d = +18,2 (C = 0,6, MeOH).

6. példa

Benzil-oxi-karbonil-mezo-diamino-pimelinsav-mono-benzil-oxi-karbonil-karbazid

130 ml tiszta tionil-klorid-oldathoz hozzáadjuk az 5. példa szerint előállított cím szerinti vegyületet. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána betoményítjük és nagyvákuumban szárítjuk 1 óra hosszat. A keletkező terméket 130 ml ecetsavban oldjuk, az oldatot 65 ml In hidrogénklorid-oldattal kezeljük és szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután betöményitjük és a keletkező

szuszpenziót 100 ml vízben oldjuk, majd az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük. A kapott szuszpenziót egy órán át keverjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 9,7 g cím szerinti terméket kapunk.

Kitermelés 93%.

Op. 201-205 °C (bomlik).

IR (KBr) 3300, 1715, 1690, 1600 cm'1.

NMR (Dö-DMSO) delta 7,2-7,4 (bs, 10H), 5,25 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,40 (m, 211), 1,6-2,5 (m, 6H).

[oC]d = +35,1 (c = 0,4, MeOH).

7. példa

N-heptanoil-D-glutaminsav

75,0 g (510 mmól) D-glutaminsav 50:50 arányú víz/acetoneleggyel készített oldatának a pH-ját 9,0-re állítjuk be 2 n nátrium-hidroxid-oldattal. A keletkező oldatot 10 °C-ra hütjük és 45 percig kezeljük 114,2 g (770 mmól) heptanoil-kloriddal, miközben a pH-t 9,0-en tartjuk 2 n nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni három óra alatt. Az acetont vákuumban eltávolítjuk és a keletkező vizes oldatot híg hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk és háromszor extrahóljulc 700-700 ml etil-acetáttal. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A keletkező olajat hexánnal trituráljuk és így

109,8 g kívánt terméket kapunk.

Kitermelés 83%.

Op. 92-96 °C.

IR (nujol) 3300, 2700-3250, 1720, 1625 cm'1. NMR (Ds-DMSO) delta 4,20 (in, 1H), 2,28 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,85-2,05 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 1H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 6H), 0,75 (t, 3H);

[oC]d = +9,6 (C = 1,0, MeOH).

8. példa

N-heptanoil-D-glutaminsav-alfa-benzil-észter

108,8 g (420 mmól) N-heptanoil-D-glutaminsav és 50,6 g (500 mmól) trietil-amin 135 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 85,7 g (500 mmól) benzil-bromiddal kezeljük és az elegyet 60 óra hosszat keverjük nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet 1 liter etil-acetátba öntjük, majd egymás után mossuk 2x500 ml híg hidrogénklorid-oldattal és vízzel. Az etil-acetátot ezután 500 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A bázikus vizes réteget híg savval megsavanyítjuk és 4x500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kiver,atokat felesleges mennyiségű diciklohexilaminnal kezeljük és 18 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8