200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 200783 B 26 N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino- pimelinsa v-N-morfolin A 30. példában leirt módszert megismételjük, de 1,00 g (1,15 mmól) 31. példa szerint előállított vegyületet, 50 ml 20%-os vizes ecetsavat, 0,25 g lOX-os Pd/C-katalizátort, 0,54 g (2,53 mmól) nátrium-metaperjodátot és 400 ml 50X-OS vizes metanolt használunk (ez utóbbit eluálásra alkalmazzuk). Ily módon 0,29 g cim szerinti terméket kapunk. Kitermelés 50X. Op. 170 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2920, 1640, 1550 cm'1. NMR (D2O) delta 4,40-4,10 (m, 3H), 3,70-3,20 (m, 8H), 2,20 (t, 2H), 2,10 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t, 3H). [oC]d = -15,0 (c = 0,5, H2O). 33. példa 34. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil-éseter)-D-benzil-oxi-karbonil-D-benzil-oxi--karbonil-karbazid-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-pipekolinsav 0,32 g (2,44 mmól) pipekolinsav és 0,25 g (2,44 mmól) N-metil-morfolin 100 ml 20X-OS vizes dioxánnal készített oldatát 2,00 g (2,22 mmól) 11. példa szerint előállított termékkel kezeljük 24 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután bepároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és egymás után mossuk 2,5X-os vizes hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A keletkező szilárd anyagot éterrel trituráljuk és igy 1,37 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 61X. IR (KBr) 3600-3000, 3050, 2950, 1740, 1660, 1640 cm-1. NMR (Ds-DMSO) delta 7,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 22H), 0,85 (t, 3H). 35. példa N-heptanoil-gamma-D-gl u tamil-L-mező-diamino-pimelinsav-N-pipekolinsav 0,97 g (1,06 mmól) 34. példa szerint előállított vegyületet a 25. példában leirt módon felszabadítunk a kővetkező reakciókörülmények között: 2,4 g (15,9 mmól) trifluor-metán-szulfonsavat, 13 ml trifluor-ecetsavat, 1,72 g (15,9 mmól) anizolt és 31,8 mmól dimetil-szulfidot használunk, majd 24 órás kezelést hajtunk végre 0,46 g (2,12 mmól) nátrium-metaperjodáttal. A reakcióelegy pH-ját 3,0-ra állítjuk be mielőtt átengednénk 200 ml HP-21-gyantán. Ily módon 0,18 g cim szerinti terméket kapunk. Kitermelés 3IX. IR (KBr) 3600-3000, 2850, 1640, 1550 cm'1. NMR (DzO) delta 4,30 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,20-1,20 (m, 22H), 0,85 (t, 3H). 36. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil--észter)-D-benzil-oxi-karbonil-D-benzil-oxi--karbonil-karbazid-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-(etil-izonipekotat) 2,00 g (2,49 mmól) 10. példa szerinti eljárással előállított termék, 0,59 g (3,74 mmól) etil-izonipekotát és 0,77 g (4,98 mmól) 1- -hidroxi-benzotriazol 30/70 arányú dioxán/tetrahidrofurán-eleggyel készített oldatét 5 °C-ra hűtjük és egy adagban 2,11 g (4,98 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonáttal kezeljük. Az oldatot 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és betöményitjük. A maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, a keletkező oldatot egymás után mossuk 2,5%-os vizes hidrogénklorid-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betóményitjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán/etil-acetáteleggyel végezzük ily módon 0,76 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 32%. Op. 89-94 °C IR (KBr) 3600-3000, 3050, 2950, 1740, 1640, 1525 cm-1. NMR (Ds-DMSO) delta 7,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,10-2,50 (m, 4H), 2,20-2,10 (m, 5H), 2,10-1,10 (m, 23H), 0,90 (t, 3H). 37. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav-N- (etil-izonipekoté t) A 31. példában leírt módon dolgozunk, amelynek során 0,42 g (0,45 mmól) 36. példa szerint előállított terméket katalitikusán hidrogénezünk 100 ml 20X-OS vizes ecetsavban 0,1 g 10%-os Pd/C katalizátor felhasználása mellett 0,32 MPa nyomáson 30 percig, a kezelést 0,19 g (0,9 mmól) nátrium-metaperjodáttal, az eluálást pedig 50%-os vizes metanollal végezzük. Ily módon 0,20 g cím szerinti terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
