200783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimulens hatású peptid-szubsztituált heterociklusos vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200783 B 22 liter vízzel mossuk és a terméket 60%-os vizes etanollal eluáljuk. A kivént terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményitjük és a keletkező szilárd anyagot liofilizáljuk. Ily módon 0,34 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés 58%. Op. 175 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2950, 1640, 1540 cut1. NMR (D2O) delta 7,55 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,20-1,20 (m, 16H), 0,90 (t, 3H). 26. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-(alfa-benzil--észter)-D-benzil-oxi-karbonil-D-benzil-oxi--karbonil-karbazid-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-[2-(2-etil-amino-etil)-piridin] 1,50 g (1,87 mmól) 10. példa szerinti termék, 0,28 g (2,06 mmól) 1-hidroxi-benzotriazol és 0,42 g (2,80 mmól) 2-(2-etil-amino-etil)-piridin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 °C-ra hűtjük és az oldatot 0,425 g (2,06 mmól) diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük. A keletkező oldatot 1 óra hosszat 10 °C-on állni hagyjuk és utána szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni 30 óra alatt. A keletkező szuszpenziót szűrjük és a szűrletet betöményitjük, a maradékot pedig 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot egymás után mossuk 200-200 ml 2,5%-os vizes hidrogénklorid-oldattal 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonét-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal. Az oldatot ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A keletkező szilárd anyagot hexánnal trituráljuk és szűrjük, ily módon 0,86 g cím szerint1, vegyületet kapunk. Kitermelés 49%. Op. 180-183 °C. IR (KBr) 3050, 2920, 2850, 1740, 1640 cm"1. NMR (Ds-DMSO) delta 8,40 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,70 (t, 2H), 7,35 (m, 15H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,5-0,9 (m, 24H), 0,85 (t, 3H). 27. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-[2-(2-etil-amino-etil)-piridin] 0,75 g (0,80 mmól) 26. példa szerint előállított terméket 275 mg 10%-os, szénre felvitt, palládium-katalizátor felett hidrogénezünk 50 ml 20%-os vizes ecetsavban szobahőmérsékleten 0,352 MPa nyomáson 5 óra hoszszat. Ezután az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, kénsavval 2,0-es pH-ra savanyítjuk, 10 °C-ra hűtjük és 0,38 g (1,76 mmól) nátrium-metaperjodóttal kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, telített nátrium-biszulfit-oldattal tisztítjuk és 20 ml-es HP-21 gyanta-oszlopra visszük. Az oszlopot 200 ml vízzel mossuk és a terméket 400 ml 50%-os vizes metanollal eluáljuk. A metanolos-vizes frakciókat betöményitjük, a maradékot 50 ml vízben oldjuk és liofilizáljuk. Ily módon 0,22 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés 51%. Op. 70 °C (bomlik). IR (KBr) 3600-3000, 2950, 2850, 1640, 1520 cm-1. NMR (D2O) delta 8,65 (d, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,85 (t, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,50 (ra, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,30 (m, 6H), 2,20-1,10 (m, 19H) 0,90 (t, 3H). [dC]d = -18,2 (c = 0,5, H2O). 28. példa N-heptan oil-gamma-D-gl u tamil- (alfa- be nzil-észter)-D-benzil-oxi-karbonil-D-benzil-oxi-karbonil-karbazid-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-[2-(2-metil-amino-etil)-piridin] 2,0u g (2,22 mmól) 11. példa szerint előállított termék, 0,05 g 1-hidroxi-benzotriazol és 0,36 g (2,6 mmól) 2-(2-metil-amino-etil)-piridin 200 ml kloroformmal készített elegyét 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és betöményitjük. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és egymás után mossuk 200 ml 2,5%-os vizes hidrogénklorid-oldattal, vízzel, 5%-os vizes hidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. A keletkező szilárd anyagot éterrel trituráljuk és így 1,22 g cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 81%. Op. 105-109 °C. IR (KBr) 3600-3000, 3050, 2950, 1740, 1640 cm-1. NMR (De-DMSO) delta 8,25 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 7,65 (t, 2H), 7,35 (m, 15H), 5,10 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,10-2,90 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (t, 2H), 2,10-1,10 (m, 16H), 0,85 (t, 2H). 29. példa N-heptanoil-gamma-D-glutamil-L-mezo-diamino-pimelinsav-N-[2-(2-metil-amino-etil)-piridin] 1,00 g (0,9 mmól) 28. példa szerinti termék 50 ml 20%-os vizes ecetsavval készített oldatát 0,25 g 10%-os - szénre felvitt - palládium-katalizátor felett hidrogénezünk 0,352 MPa nyomáson 1 óra hosszat. Az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
