200775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás milbemicin-származékok előállítására
11 HU 200775 B 12 .H. Stäche, .Tensid-Taschenbuch', 2. Aufl., C. Hanser Verlag München, Wien 1981; .M. és J. Ash. .Encyclopedia of Surfactants', Vol. I—III, Chemical Publishing Co., New York, 1980-1981. A találmány szerinti kártevőirtó szerek általában 0,01-95 tömeg%, főleg 0,1-80 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot, 5-99,99 tömegé szilárd vagy folyékony adalékanyagot és 0-25 tömeg%, főleg 0,1-25 tömeg% tenzidet tartalmaznak. Míg a kereskedelmi forgalomban célszerű koncentrált készítmények forgalombahozatala, a felhasználó általában hígított készítményeket alkalmaz, melyek 1-10 000 ppm hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények további adalékanyagokat, például stabilizálószereket, habzásgótlókat, viszkozitás-szabályozó készítményeket, kötőanyagot, tapadást elősegítő anyagot, valamint műtrágyákat vagy más, speciális hatások elérésére alkalmas hatóanyagokat is tartalmazhatnak. ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK Al. példa 5-0-terc-B u til-dimetil-szilil-15-klór-a13-14 - -milbemicin A4 előállítása 1 g (1,52 mmól) 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-milbemicin A4 2 ml diklór-metánnal és 8 ml dietil-éterrel készített oldatához -10 °C hőmérsékleten keverés közben 200 jul (182 mg, 1,52 mmól) terc-butil-hipokloritot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A végterméket 80 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-hexán 1:16 arányú elegyét alkalmazva, és így (a 321 mg 5- -0-terc-butil-dimetil-szilil-15-klór-A14>29-milbemicin A4 mellett) 486 mg cím szerinti 5-0- - tér c- b util-dimetil-szilil-15- klór-a13<14-milbemicin A4-et állítunk elő. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS): 3,05 ppm (m) (C12H), 4,42 ppm (m), (C15H), 4,87 ppm (m), (C19H), 5,23 ppm (d, J = 10 Hz), (C13H). Tömegspektrum FD m/e: 690 (M(, C38H59CIO7SÍ). A2. példa 15-Klór-A13’14-milbemicin A4 előállítása 203 mg (0,375 mmól) milbemicin A4 5 ml dietil-éterrel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 0,049 ml (45 mg, 0,412 mmól) terc-butil-hipokloritot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A nyers terméket 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként aceton-diklór-metán 1:50 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon (az 55 mg 15- -klór-a14'29-milbemicin A4 mellett) 97 mg cím szerinti 15-klór-A13-14-milbemicin A4-t állítunk elő. Hl-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS): 3,06 ppm (m) (C12H), 4,39 ppm (dd, J = = 4 és 12 Hz) (CxsH), 4,87 ppm (m) (C19H), 5,23 ppm (m) (C13H). Tömegspektrum FD m/e: 576 (M*, C32H45CIO7). Hl. példa 13ß-Fenil-milbemicin A4 előállítása a) Difenil-cink előállítása: 818 mg (6 mmól) cink-kloridhoz 0 °C hőmérsékleten argonatmoszférában történő keverés közben 6 ml (12 mmól) 2 mólos tetrahidrofurános fenil-magnézium-klorid-oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml toluolt adunk hozzá. Az oldatot 10 percig keverjük, majd keverés nélkül tároljuk. b) 5-0-terc-Butil-dimetil-szilil-13ß-fenil-milbemicin A4 előállítása: 150 mg (0,204 mmól) 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-13/3-bróm-milbemicin A4 és 13,4 mg (0,020 mmól) bisz-(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-klorid [(diklór-bisz-(trifenil-foszfin)-nikkel; NiCh (fenil3P)2] 1 ml toluollal készített oldatához argonatmoszférában történő keverés közben szobahőmérsékleten 4 ml, az a) pontban előállított oldatot adunk. Az elegyet 10 percen ót szobahőmérsékleten tartjuk, majd éter, 2-mólos nátrium-kálium-tartarát-oldat és szilikagél hozzáadásával feldolgozzuk. A nyers terméket 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát-hexán 1:12 arányú elegyét alkalmazva, és HPLC (nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia) vizsgálat szerint (oldószerként dietil-éter-hexán 1:6 arányú elegyét alkalmazva) 38 mg 5-O-terc-butil-dimetil-szilil-13/3-fenil-milbemicin A4-t nyerünk. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb, TMS): 2,94 ppm (m) (CizH), 3,07 ppm (d, J = = 10 Hz) (C13H), 7,15-7,30 ppm (m) (fenil). Tömegspektrum (FD) m/e: 732 (M\ C44H64O7SÍ). c) 130-Fenil-milbemicin A4 előállítása: 34 mg (0,046 mmól) 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-13ű-fenil-milbemicin A<-t 2 ml 40 t%-os, vizes hidrogén-fluorid-oldat és acetonit-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
