200772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás LL-F 28249 jelű vegyületek 27-halogénszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 200772 B 4 felelő LL-F28249 vegyületet vizes acetonban lévő N-bróm-acetamidból vagy N-bróm-szukcinimidból, illetve metanolban lévő N-klór-szukcinimidből in situ előállított hipobromittal vagy hipoklorittal reagáltatjuk. Más, szakember számára ismert halogénezési eljárások is alkalmazhatóak. Kívánt esetben az 5-OH csoportot a halogénezési reakciót megelőzően védőcsoporttal látjuk el, majd a halogénezés elvégzése után a védöcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Az eljárást vázlatosan az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az LL-F28249cí, f, vagy ( vegyületek brómozásét 50-98%-os vizes acetonban lévő N-bróm-acetamid vagy N-bróm-szukcinimid alkalmazásával végezzük -15 és 30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5-3 órán át, amíg nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat alapján azt nem találjuk, hogy a reakció megfelelően lejátszódott. Ha az LL-F28249 vegyület 5-helyzetü hidroxilcsoportját védeni kívánjuk, a vegyületböl először védöcsoporttal, például triszubsztituált szüilcsoporttal vagy acilcsoporttal származékot képezünk, olyan védőcsoportot választunk, amely a brómozási reakció befejeztével könnyen eltávolítható. A legelőnyösebb védőcsoport a triszubsztituált szililcsoport, amely az LL-F28249cC vegyület 5-hidrox'il-csoportjára triszubsztituált szilil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal aprotikus oldószerben, például metiión-kloridban, toluolban, benzolban, etilén-dikloridb&n, etil-acetctban, tetrahidrofurénbr.n vagy dimetil-formamidban savakc.eptor, például piridin, trietil-amin vagy imidazol jeler.létében való reagálta téssal vihető fel. Az előnyös szililcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. A szilil védőcsoport a védett vegyületről metanolban, katalitikus mennyiségű sav, előnyösen szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében való kevei'éssel 0-50 °C hőmérsékleten 0,5-8 óra alatt, vagy ecetsav alkalmazásával szobahőmérsékleten távolítható el. Az LL-F28249sC, f, vagy klórozását N-klór-szukcinimiddel végezzük alkoholos közegben, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban 0-50 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerint előállított vegyületek hasznos anthelinintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nernatocidek, alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban. A humán- és az állatgyógyászatban orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazduállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a neinatódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedtek és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, OesophagosLomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, igy például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, igy például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznék. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, igy például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LI.-F28249-vegyületek találmány szerint előállított 27-bróm- vagy -klór-származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroid.es, Syphacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az Ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, . juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és olyan vándorló kétszérnyú lárvákkal szemben, mint a Hypoderma sp., lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének kezelésére, megelőzésére illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a : következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vagy szervekben található, orvosi szempontból : fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extráin tesztinális formái. A találmány szerint i előállított vegyületek jó eredménnyel alkul‘ mázhatok az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszérnyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
