200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása
9 HU 200770 B 10 3,8 ml tionil-kloridot keverés közben. A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és így 2 g nyers olajos terméket kapunk, amelyet gyors-kromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítunk. Az eluálást metilén-klorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxid 97:3:0,3 arányú elegyével végezzük és így 0,8 g endo-3-klór-9-metil-9- -azabiciklo[3.3.1]nonánt kapunk. Op. 177-178 °C. b) 0,5 g endo-3-klór-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán és 0,62 g 2,4-dimetoxi-benzil-amin 50 ml abszolút etanollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük, az oldószert lepároljuk és a nyers terméket gyors-kromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást metilén-klorid/metanol/- 32%-os ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével végezzük és így 0,35 g olajat kapunk. Az anyagot ismert módon kezeljük és így 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid alakjában. Op. 173-175 °C. 4. példa Endo-3-metil-amino-9-melil-9-azabiciklo[ 3.3.- 1 Jnonán 10 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot hozzáadunk 1,7 g 9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-on 30 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet zárt edényben 4 napig állni hagyjuk, utána hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,2 g előzőleg redukált PtOz és 1,0 g ammónium-acetát jelenlétében. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist MgSOi felett szárítjuk és így maradékként 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj alakjában, amelyet a következő reakcióhoz felhasználunk. 5. példa N-(2-amino-5-nitvo-fenil)-endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-karbamát 7,85 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-klórformát-hidrokloridot keverés közben, szobahőmérsékleten adagonként hozzáadunk 5 g 4-nitro-l,2-fenilén-diamin 70 ml piridinnel készített oldatához. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, utána szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük és HCl-el megsavanyltjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és így 4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 75-77 °C. 6. példa Exo-2-meLil-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-5-ol A terméket R. F. Born által a J. Med. Chem. 16, 853-856 (1973) irodalmi helyen ismertetett módon állítjuk elő. Az irodalom szerint a termék .cisz'-vegyület. 7. példa En do-2-metil-2-azabiciklo[ 2.2.2 ]ok tan-5-ol A terméket R. F. Born által a J. Med. Chem. 16, 853-856 (1973) irodalmi helyen ismertetett módon állítjuk elő. Az irodalom szerint a termék .transz'-vegyület. 8. példa Endo-7-metil-7-azabiciklo[ 2.2.1 ]heptan-2-ol A terméket J. R. Phister által a J. Pharm. Sei. 74, 208 (1985) irodalmi helyen megadott módon állítjuk elő. 9. példa N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-azabiciklo[ 3. - 2.1 ]okt-3-il)-karbaminsa v-észter a) 5,0 g 2-nitro-anilin 75 ml száraz piridinnel készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten adagonként hozzáadunk 8,7 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-klórformát-hidrokloridot. Mihelyt a kezdeti exoterm reakció lecsendesedik, a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük és 4 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük és így 6,5 tiszta N-(2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1]okt-3- -il )-kar baminsav-észte r-hid roklor időt kapunk. Op. > 250 °C. IR (cm-1) nujól: 1720, 1605, 1590, 1520. Megfelelő klórformát-hidrokloridokból és megfelelő 2-nitro-anilin-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő: N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid, Op. 248-250 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
