200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása
1 HU 200770 B 2 A találmány 5-HT receptor antagonista hatású új be nzi mi dazolin-2-oxo-l-karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új 5-HT receptor antagonista hatású gyógyászatilag hatásos benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok hányás elleni és gyomor-elömozgást segítő hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A szerotonínról (5-HT) tudott, hogy nagy szerepet játszik a központi idegrendszernél (CNS) és a perifériás idegrendszernél (PNS). 5-HT receptor antagonistaként ható vegyületek hatásosan alkalmazhatók féloldali fejfájás, szaggató fejfájás és trigeminus neuralgia megelőzésében és kezelésében. Ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények ugyancsak használhatók bizonyos CNS-rendellenességek, igy a szorongásos betegség és az elmebaj kezelésére. Mivel az 5-HT antagonistáknak kedvező szerepük van a gyomor- és bélrendszer mozgásában, ezek a vegyületek szintén alkalmazhatók a késleltetett gyomorkiürítés, gyomorzavarok, hasfelpuffadás, nyelöcső-visszafolyás, emésztéses fekély, székrekedés és ingerlékeny béltünetek kezelésénél. Legújabban felismerték azt is, hogy számos 5-HT antagonista különösen jól használható kemoterápia által okozott émelygés és hányinger kezelésére (J. R. Fozard: Trends in Pharmacological Sciences 8 44, 1987 és a benne felsorolt hivatkozások). Munkánk során olyan új, az eddigiektől szerkezetileg különböző vegyületosztályba tartozó vegyületeket szintetizáltunk, amelyek fajlagos 5-HT receptor antagonista blokkoló hatást mutatnak és jól használhatók kemoterápiás- és sugárkezelés okozta émelygés és hányinger és/vagy gyomorbántalmak kezelésére. Ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek értékesek tengeri betegség, ritmuszavar, féloldali fejfájás, szaggató fejfájás, trigeminus neuralgia, szorongás és elmebaj kezelésére. Ezenkívül a gyomor- és bélmozgás rendellenességeinek, igy az emésztési zavar, hasfelpuffadás, nyelöcsővisszafolyás, gyomorfekély és ipokinézia kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállítható új benzimidazolin-2-oxo-l-karbonsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkinilcsoport, Rí és R2 azonos vagy eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, Y oxigénatom vagy -N-Ra- általános képletü csoport, amelyben Rj hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy kettő 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport, A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) csoport, amelyben p értéke 0 vagy 1, r értéke 0, 1, 2 vagy 3, Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Rs hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy -C=NRt Re általános képletü csoport, amelyben Re hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport és R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Gyógyszerészeti használatra az (I) általános képletü vegyületeket szabad vagy tautomer formákban vagy fiziológiailag összeférhető savaddíciós sók alakjában alkalmazhatjuk. Az itt használt .savaddíciós sók" megjelölés szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókra vonatkozik. Fiziológiailag elfogadható sók előállítására alkalmas savak például a maleinsav, citromsav, borkősav, fumársav, metán-szulfonsav, hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, benzoesav, aszkorbinsav és hasonló savak. Fiziológiailag elfogadható sók az (I) általános képletü vegyületek kvaterner ammóniumsói is, amelyeket úgy kapunk, hogy az (I) általános képletü vegyületeket Rs-Q általános képletü vegyületekkel reagáltat.juk, amelyben Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport és Q valamely lehasitható csoport, így halogénatom, p-toluol-szulfonát, mezilát. Előnyös Rs csoportok a metil-, etil-, n-propil-, izopropil- és ciklopropil-metil-csoportok. A fiziológiailag elfogadható sók magukban foglalják az (I) általános képletü vegyületek belső sóit is, így az N-oxidokat. Az (I) általános képletü vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik létezhetnek fiziológiailag elfogadható szolvátok, így hidrátok alakjában is. A képletből látható, hogy az (I) általános képletü amidino-származékok tautomerjei is léteznek abban az esetben, ha Rs jelentése -C=N-R7 áli Re talános képletü csoport, amelyben R6 és R7 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az (I) általános képletü vegyületek számos tagja tartalmaz kiral- vagy prokiral-központokat és így különböző sztereoizomer formákban létezhetnek, ide számítva a (+) és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
