200770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású új benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása

23

HU 200770 B

24

(30) vegyület

Op. 194-197 °C.

MS (C. I.): 275 m/e [M + Hl1 Analízis ChHisN-iOz képletre: talált: C 61,18; H 6,80; N 20,34%;

számított: C 61,30; H 6,61; N 20,42%.

N-(endo-9-melil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-3--nietil-2,3-díhidvo-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxaniid

(31) vegyület

Op. 175-176 °C.

MS (C. I.): 329 m/e [M + H]*

Analízis C18H24N4O2 képletre:

talált: C 65,39; H 7,32; N 16,92%;

számított: C 65,83; H 7,36; N 17,06%.

N-(endo-8-melil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-3--metil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid

(32) vegyület

Hidroklorid: Op. 269-270 °C.

MS (C. I.): 315 m/e [M + H]*

Analízis C17H22N4O2.HCI képletre:

talált: C 58,14; H 6,94; N 16,01%;

számított: C 58,19; H 6,61; N 15,97%.

N-metil-N-(endo-9-meLil-9-azabiciklo(3.3.1]non-3-il)-2,3-dihidvo-2-oxo-lH-benzimidazol-1-kavboxamid

(33) vegyület

Op. 198-200 °C.

MS (C. I.): 329 m/e [M + 11)*

Analízis C19II21N4O2 képletre:

talált: C 65,72; H 7,53; N 16,85%;

számított: C 65,83; II 7,37; N 17,06%.

N-(endo-9-melil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)-N-[ (2,4-dimetoxi-fenil)-meLil]-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzim i da zol- 1-kar boxamid

(34) vegyület

Op. 100-104 °C.

MS (C. I.): 465 m/e [M + 11]*

Analízis C26H32N4O4 képletre:

talált: C 66,31; H 6,89; N 12,31%;

számított: C 67,20; H 6,95; N 12,07%.

N-(endo-8-fenil-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3- -il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid

(35) vegyület

Op. 221-224 °C.

Analízis C2zHz4N402 képletre:

talált: C 70,02; H 6,41; N 14,69%;

számított: C 70,19; .H 6,43; N 14,88%.

17. példa

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)~ -2,3-dihidfo-2-oxo-1 H-benziinidazol-1 -kar boxamid

(27) vegyület

1,0 g N-(endo-9-inetil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-N-[(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-2-3-dih id ro-2-oxo-lIl-benzimidazol- 1-kar boxamid és 0,6 g anizol 10 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 12 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradék olajat gyors-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk és az eluálást metilén-klorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxid 80:20:2 arányú elegyével végezzük. Ily módon 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 180-182 °C.

Analízis C17H22N1O2 képletre:

talált: C 64,83; H 7,02; H 17,75%;

számított: C 64,95; II 7,05; N 17,82%.

Hasonló módon járunk el és a megfelelő prekurzorból kiindulva állítjuk elő a következő vegyületet is:

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)-3--meLil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid

(31) vegyület

Op. 175-176 °C

Analízis Ci8ll24N402 képletre:

talált: C 65,12; H 7,38; N 16,94%;

számítoLt: C 65,83; 11 7,36; N 17,06%.

18. példa

6-acotil-amino-2,3-dihidvo-2-oxo-ll!-benzimid-azol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo-[3.2.1]okt-3-il)-észter

(36) vegyület

a) 2,37 g nátrium-hidrofoszfitot keverés közben adagonként hozzáadunk 2,85 g 6-nitro-2,3-dihidro-2-oxo-lll-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-me til-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3- -il)-észtcr-hidroklorid és 0,28 g 10%-os Pd/C katalizátor 80 ml vízzel készített szuszpenziójához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet a forráshőmérsékleten melegítjük 30 percig, utána lehűtjük és szűrjük. A szűrletet telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot MgS04 felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 0,88 g nyers terméket kapunk. A nyers termékhez alkoholos hidrogénkloridot adunk és így 0,6 g 6-amino-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14