200769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaindol- és indolizin- származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200769 B dék ennek a reakciólépésnek a nyersterméke, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben. 7. lépés: 3-[3-(4-Fluor-fmil)~l-izopropil-indolizin-2-ilJ-propenal (transz-izomer A fenti 6. lépésben kapott nyerstermék, 160 ml tetrahidrofurán és 40 ml víz elegyéhez 1 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keveredni hagyjuk. Az clegyet ezután vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat szárítjuk, végül szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot jól leszfvatjuk és vákuumban tartjuk 2 órán át, majd flash-kromatográfiával tisztítjuk. 8. lépés: Etil-{7-[3-(4-ßtor-ferul)-l-izopropil-indolizin-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát} (transzizomer) Először egy megfelelő Q reagenst állítunk elő olyan módon, hogy 1,13 g (11,2 mmól) diizopropilamin és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét száraz nitrogéngáz atmoszférában 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 7(22 ml (11,2 mmól) 1,55 M hexános butü-lítium-oldatot. A reakdóelegye 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten hagyjuk keverendi 15 percig, majd hozzácsepegetünk 0,728 g (5,6 mmól) frissen desztillált etil-acetoacetátot, és folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszat. A fent leírtak szerint előállított reagenst lehűtjük -60 °C-ra, és beadagoljuk a 7. lépésben kapott telítetlen aldehidet, amelyet a lehető legkisebb térfogatú vízmentes tetrahidrofuránban oldunk fel. A reakcióelegyet ezután -60 és -75 °C között hagyjuk 1 óra hosszat keverendi, majd engedjük felmelegedni és jeges vizet adunk hozzá, extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely a címben megnevezett nyerstermék, flashkromatografáljuk, etil-acetát és metilén-klorid 5:95 arányú elegyét használva eluensként. Az így kapott termék egy sűrű sötét olaj, a következő reakciólépésben felhasználható. 9. lépés: Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indolizin-2-il]-3,5-dihidraxi-hept-6-enoát} (transz-izomer) 437 mg (1 mmól), a 8. lépésben leírtak szerint kapott keto-észtert feloldunk 60 ml száraz tetrahidrofurán és 15 ml vízmentes metanol elegyében, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1(3 ml 1M tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot, majd 8 ml levegőt vezetünk a rendszerbe és két órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezután lehűtjük -72 °C-ra, beadagolunk 56 mg nátrium-ftetrahidro-borátkot és ezen a hőmérsékleten előbb 3 órát, majd további 30 mg nátrium-[tetrahidro-borát] hozzáadása után még 1 órát hagyjuk keveredni. Ezt követően becsepegtetünk 1 ml ecetsavat, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és folytatjuk a kevertetést 16 órán át. Az elegyhez 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd vizet adunk, a terméket etil-acetáttal kiextraháljuík, és az egyesített extraktumokat szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott nyersterméket preparatív rétegk25 romatográfiás eljárással tisztíthatjuk meg, amelynek során a kromatogramot metanol és metiléndiklorid 5-95 arányú elegyével fejlesztjük ki. A tisztított tennék egy olaj, amelyben főleg az eritro-izomer — mintegy 95:5 arányban — van jelen. 8. példa Nátrium-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indol izin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát} (transz-izomer) (la) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rf* 4-fluor-fenil-csoport, Rj- izopropilcsoport, A = (E)-CH*=CH-. 147,9 mg, a 7. példában bemutatott eljárással előállított etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indolizin-2-il]-3,5-dihidroxi-hcpt-6-enoát}-ot feloldunk 14 ml vízmentes etanolban, az oldatot 5 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 0,34 ml (0,34 mmól) 1N nátrium-hidrond-oldatot. Az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, miközben hagyjuk felmelegedni, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot 2 órán át 40 *C-on jó vákuumban megszárítjuk, majd felvesszük metilén-dikloridban, megmelegítjük és szüljük, végül cseppenként hideg dietil-étert adva hozzá a terméket kicsapjuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és 40 °C-on, jó vákuumban megszárítjuk. A címben megnevezett vegyület ilyen módon előállítva 230 °C felett bomlik, és túlnyomó részben, mintegy 9:1 arányban tartalmaz eritro-izomert. Kitermelés 73%. 9-12. példák A 7. és 8. példákban közölt eljárással megegyező módon állítottuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A= (E)CH=CH-, és az eritro-izomert mintegy 9:1 arányban tartalmazzák. (A táblázatban Et = etilcsoport, Ip- izopropilcsoportésPh- fenilcsoport). 26 A pél- Rí darszáma R2 R* forma Megjelenési 9. 4-F-Ph H Et olaj 10. 4-F-Ph H Na szilárd, 200°C felett bomlik 11. Ip 4-F-Pha Et olaj 12. IP 4-F-Ph Na szilárd, 200 °C felett bomlik Az előzőekben ismertetett vegyületek magmágneses rezonanciaspektrumait tartalmazza az ezt követő felsorolás. Ha másként nem jelezzük, akkor a spektrum adatok 200 MHz-nél felvett értékekre vonatkoznak. A kémiai eltolódások ppm-ben, tétrametil-szilánra vonatkoztatva vannak megadva. Rövidítések s= szingulett d= dublett dd = kettőzött dublett t= triplett q= kvartett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
