200763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyetesített benzinidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200763 B

hanem például halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent.

A reakció semleges körülmények között is végrehajtható közömbös oldószer jelenlétében, az oldószer visszafolyási hőmérsékletén. Alkalmas ol- 5 dószerek a fentebb megnevezettek.

Ha L2 jelentése hidroxil- vagy (1-4 szénatomos)acil-oxi-, például acetoxicsoport, a reakciót savas körülmények között hajtjuk végre, például hidrogén-bromidban visszafolyatási hőmérsékle- 10

ten, adott esetben ecetsav jelenlétében.

A (II) általános képletű vegyületet — ahol L1 jelentése távozó csoport — a (III) általános képletű vegyülettel—ahol L2 jelentése merkaptocsoport - - lúgos körülmények között reagáltathatjuk, amint 15 azt fentebb a (II) általános képletű vegyidet—ahol L1 jelentése merkaptocsoport — és a (III) általános képletű vegyület—ahol L2 távozó csoportot jelent — reagáltatásánál leírtunk.

A reakciótermékek olyan (I) általános képletű 20

vegyületek, ahol n = 0. E termékek oxidálószerekkel olyan (I) általános képletű vegyületekké oxidálhatók, ahol n = 1. Alkalmas oxidálószer például a salétromsav, hidrogén-peroxid, persavak, perészterek, ózon, dinitrogén-tetroxid, jodozobenzol, N- 25

halogén-szukcinamid, 1-klór-benzotriazol, hipohalitok, például nátrium-hipoklorit vagy te/r-butil-hipoklorit, diazabiciklo[2.2.2]-oktán — bróm komplex, nátrium-metaperjodát, szelén-dioxid, mangándioxid, krómsav, cérium-ammónium-nitrát, bróm, 30

klór vagy szulfuril-klorid. Előnyös oxidálószer a mklór-perbenzoesav.

Az oxidációs reakciót tiolok szulfoxidokká való oxidálásánál alkalmazott ismert körülmények között hajtjuk végre. A reakciónál alkalmasan közöm- 35

bős oldószert, -70 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékletet alkalmazunk. Megfelelő oldószerek például az aromás vagy klórozott szénhidrogének, például benzol, toluol, diklór-metán vagy kloroform, észterek, például etil-acetát, vagy été- 40 rek, például dioxán. Előnyösen a reakciót diklórmetánban, -50 °C és +20 °C között hajtjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis vagy só formájában állíthatók elő, függően a kiindulóanyagok és a reakciókörülmények megválasz- 45 tásától. Ha szabad vegyületet kapunk, az sóvá alakítható át jól ismert eljárások segítségével, például a vegyületet alkalmas oldószerben oldjuk és hozzáadjuk a kívánt savat vagy bázist; ha viszont sót kapunk, az szabad vegyületté alakítható át ugyancsak 50 ismert eljárásokkal, például a megfelelő savval vagy bázissal való kezelés útján.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek és az irodalomban leírtakhoz hasonló eljárásokkal állthatók elő. Például azok a (II) általános 55

képletű vegyületek, amelyekben L1 jelentése merkaptocsoport, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket szén-diszulfiddal reagáltatjuk alkálifém-hidroxidok jelenlétében, vagy a (IV) általános képletű vegyületeket kálium- 60 etil-xantáttal (Org Synthesis 30, 56) vagy tiofoszgénnel reagáltatjuk. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben L1 távozó csoportot, például halogént jelent, a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből — amelyekben L1 hidroxilcso- 65

portót jelent — állíthatók elő például foszfor-oxikloriddal való kezelés útján. A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben L1 hidroxilcsoportot jelent, a (IV) általános képletű vegyület foszgénnel való reagáltatása útján állíthatók elő. A (IV) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő (127763A. számú európai szabadalmi leírás, 2848531. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, Chemical Abstracts 60,13352h, 1964 és Liebig’s Ann. Chem. 730,16-30 /1969/).

A (III) általános képletű kiindulási anyagok újak és ismert módon állíthatók elő (Chemistry of Heterocyclic Compounds — Pyridine and its Derivatives, 2. és 3. rész, Klingsbert E., szerk., Interscience Publishers, 1962). Például

(i) azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben Lejelentése hidroxilcsoport és R5 és R6 nem jelentenek hidrogénatomot, az 1. reakcióvázlatban feltüntetett reakciókkal állíthatók elő.

Az 1. reakcióvázlatban a (X) általános képletű

3- vagy 5-halogénvegyületek ismertek és ismert eljárásokkal állíthatók elő;

(ii) azok a (III) általános képletű vegyületek. amelyekben L2 jelentése hidroxilcsoport, R5 és R6 nem jelentenek hidrogénatomot, R7 és R8 egyike brómatomot és másika hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a 2. reakcióvázlatban feltüntetett eljárással állíthatók elő.

A (XVIII) és a (XIX) általános képletű 3- és 5- bróm-köztitermékeket elválasztás után a megfelelő N-oxidokká oxidálva és például ecetsavanhidriddel átrendezést végezve a kívánt (III) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R7 és R8 egyike brómatomot és másika hidrogénatomot jelent. Ha aíXV) általános képletű kiindulóanyagban R7 és R8 egyike 1-4 szénatomos alkilcsoport és másika hidrogénatom, akkor a brómozási reakció 3- bróm-5-alkil-vegyületeket /(XVIII) általános képlet, R8 = 1-4 szénatomos alkilcsoport/, vagy3-alkil- 5-bróm-vegyületeket /(XIX) általános képlet, R7=

1-4 szénatomos alkilcsoport/ eredményez. E termékek a fentiek szerin a kívánt (ül) általános képletű vegyületekké oxidálhatók és rendezhetők át, amelyekben R7 és R8 egyike brómatom és másika

1-4 szénatomos alkilcsoport;

(iii) azok a (III) általános képletű vegyietek, amelyekben L2 hidroxilcsoportot jelent, R5 és R6 nem jelentenek’hidrogénatomot, R7 klóratomot és R8 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a 3. reakcióvázlat szerint állíthatók elő;

(iv) azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben L2 hidroxilcsoportot jelent és R5 és R° hidrogénatomot jelentenek, a (XII) általános képletű vegyület redukálása útján állítjuk elő például Raney-nikkel/hidrazin keveréket használva, majd a kapott 4-amino-N-oxid köztiterméken átrendezést hajtunk végre például ecetsavanhidrid segítségével.

Az olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben L2 hidroxilcsoportot jelent, halogénezőszerrel, mint tionil-kloriddal, vagy O-acilezőszerrel, mint p-toluol-szulfonil-kloriddal kezelve olyan kívánt (III) általános képletű vegyületet kapunk, ahol L2 halogénatomot, illetve szulfonil-oxicsoportot jelent.