200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B mennyiségét, adott esetben savaddkáóe sója formájában összekeveijük a gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal Ez a hordozóanyag az alkalmazott készítménytől függően különböző lehet. A gyógyászati készítmények kívánt esefoen adagolási egységek lehetnek, különösen orális, rektális, perkután, orron keresztüli parenterális injekcióval történő vagy a szemben történő alkalmazás céljára. Orális adagolási egység előállításánál a szokásos gyógyászati közeget alkalmazzuk, így például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat folyékony orális készítményeknél így szuszpenzióknál szirupoknál elixíreknél és oldatoknál vagy pedig szilárd hordozóanyagokat, így keményítőt, cukrot, kaolint, síkosítóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat alkalmazunk poroknál piruláknál, kapszuláknál és tablettáknál. Könnyé adagolhatóságuk miatt előnyös orális adagolási egységek a tabletták és a kapszulák, ezekben az esetekben természetesen szilárd hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítményekben a hordozóanyag általában steril víz, legalábbis nagyrészt, bár egyéb komponenseket, például oldási segédanyagokat is alkalmazhatunk. Az injektálható oldatok például hordozóanyagként sóoldatot, glükóz-oldatot vagy só- és gjükóz-oldat keverékét tartalmazzák. Injektálható szuszpenziót készíthetünk, ezekben az esetekben megfelelő folyékony hordozóanyagot, szuszpendálószert és egyéb anyagot alkalmazunk. Előállíthatunk olyan szilárd készítményeket is, amelyeket az alkalmazás előtt röviddel folyékony készítménnyé alakítunk. A perkután adagolásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag adott esetben a penetrációt elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmazza adott esetben megfelelő egyéb segédanyagokkal együtt, amelyek nem fejtenek ki lényeges mellékhatást a bőrre. Ezek a segédanyagok elősegítik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmények előállítását. A készítmények lehetnek krémek, oldatok, aeroszolok és/vagy emulziók. Benne lehetnek transzdermális foltban vagy lehetnek tartály-típusúak. A topikusan alkalmazott készítmények előnyösen félszilárdak, azaz sűrített készítmények, így lehetnek kenőcsök, krémek, zselék vagy olyan kenőcsök, amelyeket tamponnal alkalmazunk. A topikusan alkalmazott készítmények lehetnek ezen kívül cseppek, oldatok vagy aeroszolok. Az aeroszolos készítmények tartalmazhatnak oldatokat vagy poralakú szilárd anyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal így inert kompromált gázzal. A vizes készítmények előállítására jobb vízoldhatóságuk révén előnyösek az (I) általános képletű vegyületek sói. A találmányunk magában foglalja olyan gyógyászati készítményeknek az előállítását is, amelyek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját vagy sztereokémiái izomeijét tartalmazzák dklodextrinnel vagy ennek származékával együtt. Ha ciklodextrint tartalmazó készítményt alkalmazunk, ez a hatóanyagot folyamatosan vagy szabályozottan adja le a fertőzés helyén meghatározott idő alatt. Az ilyen készítmények különösen előnyösek lokális vírusos fertőzések, különösen a nyálkahártya, 11 íggrazorrvagy a szem nyálkahártyája fertőzéseinek a kezelésére. Az említett készítményekben alkalmazott ciklodextrin lehet gyógyászatiig elfogadható helyettesítetlen vagy helyettesített dklodextrin, különösen oc, ß- vagy y-dklodextrin vagy ennek gyógyászatiig elfogadható származéka. A találmányunk szerint alkalmazhatók például a poliéter típusú ciklodextrinek, amelyeket a 3.459.731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet Ezeket úgy állítják elő általában, hogy a helyettesítetlcn ciklodextrint alkilén-oxiddal reagáltatják előnyösen szuperatmoszférikus nyomáson megemelt hőmérsékleten alkálikus katalizátor jelenlétében. Mivel a dklodextrin hidroxidcsoportja helyettesíthető aUdlén-oxiddal amely tovább reagálhat másik molekui alkilén-oxiddal a glükózegységenkénti helyettesítő anyag móljainak az átlagos számaként az általános moláris szubsztitúciót (MS) használjuk. Az MS-érték 3-nál nagyobb lehet és elméletileg nincs felső határa. További helyettesített ciklodextrinek az éterszármazékok, ahol az egy vagy több dklodextrinhidroxilcsoportnak a hidrogénatomját 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport helyettesíti lehetnek továbbá vegyes éterek is. Ilyen helyettesített dklodextrinek azok az éterek, ahol egy vagy több ciklodextrin-hidroxil-csoportnak hidrogénatomját 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-2,4-szénatomos alkil-, vagy karboxi-(l-2 szénatomos alkil)-csoport, különösen metil-, etil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil, hidroxi-butil-, karboxi-metil-, vagy karbori-etilcsoport helyettesíti Az előzőekben megadott meghatározásokban az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoport, amely 1-6 szénatomot tartalmaz, így metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metilpropil-, butil-, pentil-, hexil-csoport. Az ilyen étereket úgy állítjuk elő, hogy a kiindulási ciklodextrint megfelelő O-alkilezőszerrel vagy ilyen szerek elegyével reagáltatjuk olyan koncentrádóban, hogy a kívánt ciklodextrin-éter-származékot kapjuk. A reakdót előnyösen megfelelő oldószerben folytatjuk le megfelelő bázis jelenlétében. Ezeknél az étereknél a helyettesítés foka (DS) a glükózegységenkénti helyettesített hidroxilcsoportok átlagos száma, a DS-érték, így 3 vagy ennél kevesebb. A találmányunk szerint előállított készítményekben alkalmazott dklodextrinek DS-értéke előnyösen 0,125-3, különösen 0,34-2, legelőnyösebben 03-1, MS-értéke 0,125-10, előnyösen 03-3 és különösen előnyösen 03-13* A találmányunk szerint alkalmazott dklodextrineket, ezek előállítását és tulajdonságait, valamint gyógyászati készítményekben való felhasználhatóságát a kővetkező irodalmi helyek ismertetik: „Cyclodextrin Chemistry M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berlin (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 Ed. M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157), Dexter French The 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
