200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B után olyan mikrotilrátor-lemezre viaszuk, amely Ohio Heia sejtszuszpenziót tartalmaz, amelyet 100 jjJ fenntartási közegben tenyésztettünk. Minden vizsgálatban megfelelő víruskontrollt, sejtkontrollt és vegyületkontrollt alkalmazunk. A lemezeket 3-5 napi, 33 °C hőmérsékleten inkubáljuk 5%-os széndioxid atmoszférában. Naponta vizsgáljuk a lemezeket fénymikroszkóppal színezés nélkül, és leolvassuk azt az értéket, amikor a víruskontroll 100%os dtopatikus hatást (CPE) mutat és a vírus-viszszatitrálás azt mutatja, hogy a TODso-érték 32 és 256 közötti. A vírusvegyületek ICso-értékét ng/ml mennyiségben fejezzük Id, amely a sejteket 50%-ban védi a dtopatikus hatástól a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva. A vizsgálatban a vegyületeket két sorozat rhinovírussal szemben vizsgáltuk, az első sorozatban a HRV-2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -44 vércsoportba, a másik vizsgálatban a HRV-42, -45, -14, -70, -72 ás -86 vércsoportba tartozó vírusokat vizsgáltuk. Meghatároztuk minden rhinovírus esetén az ICso-értéket és a vegyületek hatásosságát Medi-érték és Med2-értékként adjuk meg, amelyek az 1. és 2. sorozatból származó ICso-értékek átlagértékei. Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg: Táblázat 51 A vegyületek antirhinovirális aktivitása Avegyület szám Medi (ng/ml) 11 1. 2 39 7. 725 404 8. 750 21 23. 13 119 24. 675 115 33. 55 142 34. 6 81 35. 1 294 38. 6 97 42. 86 188 47. 100 250 50. 63 24 73. 11 750 74. 27 102 76. 2 110 77. 25 125 78. 3 103 80. 25 200 92. 213 125 94. 163 69 95. 350 838 100. 12 139 101. 108 225 102. 3 53 103. 7 694 108. 5 181 109. 6 42 117. 12 132 119. 175 850 121. 52 44 678 129. 23 175 131. 21 161 133. 50 175 137. 6 113 138. 50 188 142. 13 650 145. 6 188 146. 100 86 147. 88 105 148. 12 225 149. 50 172 154. 100 102 162. 6 23 165. 8 29 170. 4 — 171. 27 59 D Készítményelőállítási példák A következő készítményekkel gyógyászati készítmény adagolási egységeket mutatunk be, amelyek állatoknál és embereknél szisztemikus adagolásra alkalmasak. A példákban a hatóanyag kifejezés az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók és sztereokémiái izomerjeit jelöli. 48. példa Orális cseppek 500 g hatóanyagot feloldunk 0,512-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilén-glikolban 60-80 °C hőmérsékleten. 30-40 °C hőmérsékletre való lehűlés után az oldathoz hozzáadunk 351 polietilén-glikolt és az elegyet alaposan összekeverjük. A kapott oldathoz 1750 g nátrium-szaccharint adunk 2,5 liter tisztított vízben, és ezután keverés közben hozzáadunk 2^ liter kakaóízesítést és polietilén-glikolt 501 térfogatig, így orális cseppoldatot állítunk elő, amely 0,01 g hatóanyagot tartalmaz ml-enként. A kapott oldatot megfelelő edényekbe töltjük. 49. példa Orális oldat előállítása 9 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 rész propil-4- hidroxi-benzoátot feloldunk 41 forró, tisztított vízben. A kapott oldat 3 literében feloldunk először 10 g 23-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot. A kapott oldatot egyesítjük az előző oldat maradékával, és az így kapott elegyhez hozzáadunk 12 11,23-propán-triolt és 3170%-os szorbit-oldatot. 40 g nátrium-szaccharint feloldunk 0,51 vízben, és hozzáadunk 2 ml málna és 2 ml egres-sűrítményt. Ezt az oldatot egyesítjük az előző oldattal, vizet adunk hozzá 201 össztérfogatig, és így olyan orális oldatot kapunk, amely 0,005 g hatóanyagot tartalmaz kávéskanalanként (5 ml). A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük. 50. példa Kapszulák előállítása 20 g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilíciumoxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erélyesen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
