200762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridazin-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200762 B és a terméket dikiór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol (983:13 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket szűrjük és szárítjuk, így 1,1 rész (16,4%) 3-bróm-6~{3-[4-(43-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]propil} - 1-piperazinil-pir idazint kapunk, op.: 169,1 °C (75. sz. vegyület). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: etil-4-{2-[l-(6-bróm-3-piridazinil)-4-piperidini l]-etoxi}-benzoát; op.: 1223°C (76. sz. vegyület); és etil-4-{3-[l-(6-bróm-3-piridazinil)-4-piperidini l]-propoxi}-benzoát; op.: 130,0 °C (77. sz. vegyület). 28. sz. példa 3,6-dijód-piridazin, 4 rész etil-4-[2-(4-piperidinil)-etoxi]-benzoát-bután-dioát (1:12), 5,3 rész nátrium-karbonát és 75 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 1 éjszakán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet 150 rész vízbe öntjük. A kiváló terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és feloldjuk diklór-metánban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2- propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 2 rész (41,6%) etil-4-{2-[l(6-jód-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi}-benzoá tot kapunk, op.: 122,7 °C (78. sz. vegyület). Hasonlóan állítjuk eló a következő vegyületeket: 3--{3-[4-(4,5-diHidro-2-oxazolil)-fenoxi]-propi l}-l-piperazinil-6-jód-piridazin, op.: 170,0 °C (79. sz. vegyület) és etil-4-{3-[l-(6-jód-3-piridazinil)-4-piperidinilJ -propoxi}-benzoát, op.: 139,2 #C (80. sz. vegyület). 29. példa 2,1 rész 3-klór-6-(4-fluor-fenil)-piridazin, 2,9 rész etil-4-[3-(4-piperidinil)-propoxij-benzoát, 1,1 rész nátrium-karbonát és 2 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 2 órán át olajfürdőn 140 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet hűtés közben vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és feloldjuk triklór-metában. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 3,4 rész (733%) etil--{ l-[6-(4-fluor-fenil)-3-piridazinil]-4- piperidinilj-propoxi-benzoátot kapunk, op.: 160,4 °C (81. sz. vegyület). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: etil-4—{l-[6-(4-fluor-fenil)-3-piridazinil]-4-pi peridinil}-etoxi-benzoát; op.: 1M,9 °C (82. sz. vegyület). 30. példa 2,4 rész 3-klór-6-(metil-tio)-piridazin, 4,5 rész l-{3-[4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)-fenoxi]-propil}-p 35 iperazin, 1,6 fész nátrium-karbonát és 80 rész 1-butanol elegyét 5 napig keverés és visszafolyatás közben forraljuk, a reakdóelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk triklór-metánban. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográCásan tisztítjuk szilikagél oszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (97:3 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakdókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 0,7 rész (113%) 3-{3-[4-(4,5-dihidro-2- oxazolil)-fenoxi]-propil}-l-piperazinil-6-(metil-ti o)-piridazint kapunk, op.: 163,1 °C (83. sz. vegyület). 31. példa 2,4- rész 3-butil-ó-klór-piridazin, 4,2 rész etil-4- [2-(4-piperidinil)-etori]-benzoát és 2,1 rész nátrium-karbonát elegyét 4 órán át 140 #C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakdóelegyet felvesszük vízben és diklór-metánban. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A tiszta frakdókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot 23’-oxi-biszpropánból kristályosítjuk. A kapott terméket kiszűrjük, 2,2’-oxi-biszpoánnal mossuk és 50 °C hőmérsékleten szárújuk. így 1,2 rész (20,8%) etil-4- {2-[l-(6-butil-3-piridazinil)-4-piperidinil]-etoxi}benzoátot kapunk, op.: 91,4 °C (84. sz. vegyület). Hasonló módon állítjuk elő a következő veyületet: etil-4-{2-[l-(6-etil-3-piridazinil)-4-piperidinil] -etoxi}-benzoát; op.: 88,4 °C (85. sz. vegyület). 32 példa 4 rész 1,4-diklór-ftálazin, 4,2 rész etil-4-[2-(4-piperidinil)-eto»]-benzoát, 4 rész nátrium-hidrogénkarbonát és 120 rész etanol elegyét 1 éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és diklór-metánban. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagéloszlopon eluálószerként triklór-metán és metanol (98:2 térfogatú) elegyét alkalmazva. A megfelelő frakdókat összegyűjtjük, és az eluálószert lepároljuk. A sót kiszűrjük, 2-propanollal és 23’-oxi-biszpropánnal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 33 rész (46,2%) 4-{2-[l-(4-klór-l-ftálazinil)-4-piperidinilj-etoxi}-benzoát-monohidroklorid-sót kapunk, op.: 172,4 °C (86. sz. vegyület). 33. példa 5 rész l-(3-klór-propoxi)-4-metoxi-benzol, 3,9 rész 3-kl6r-6-(l-piperazinil)-piridazin, 83 rész nátrium-karbonát és 188 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 1 éjszakán át mintegy 65 °C hőmérsékleten keverjük. A reakdóelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket dikiór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszama-36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
