200760. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás nitroetén- származékok előállítására
HU 200760 B A találmány tárgya új eljárás nitro-etén-származékok, főleg N-{2-[5-(dimetilamino-metil)-2-furanU]-metiltio-etil}-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin és N-{2-[2-(dimetilamino-metil)-4-tiazolil]-metiltio-etil}-N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diamin, valamint fiziológiailag elfogadható sóik előállítására. Ezek a ranitidinnek (INN) és nizatidinnek (INN) is nevezett vegyületek a 2.734.070. és 3.521.456. sz. NSZK-beli közrebocsátási iratból és a0.049.618. sz. publikált európai szabadalmi bejelentésből már ismertek. A találmány szerinti eljárásban új közbenső vegyületeket használunk fel. Ezek: l-{2-[5-(dimetilamino-metil)-2-furanil]-metiltio-etilamino}-2-nitro- 1-fenoxi-etén és 212-{2-[2-(dimetiIamino-metil)-4- tiazoli]]-metiltio-etilamino}-2-nitro-l-fenoxi-etén, illetve sóik. A ranitidin és nizatidin H2-receptorblokkoló vegyületek, gyomorfekélyek kezelésében a hisztamin által serkentett gyomorsav-kiválasztás gátlására alkalmazzák őket. Ranitidin előállítására több eljárás ismert. Ipari jelentősége azonban elsősorban a 2.734.070. és 3521.456. sz. NSZK-beli közrebocsátási iratban ismertetett módszerek tettek szert, amelyek 2-{[5- (dimetilamino-metil)-2-furanil]-metiltio}-etilamin és N-etil-l-metiltio-2-nitro-eténamin reagáltatásán, illetve a 2-{[5-(dimetilamino-metil)-2-fiuranil]metiltioj-etilamin l,l-bisz(metiltio)-2-nitro-eténnel, majd metil-aminnal végzett reagáltatásán alapulnak. A nizatidint analóg eljárással állítják elő a 2-{ [2- (dimetilamino-metil)-4-tiazolil]-metiltio}-etilamin ból és N-metil-l-metiItio-2-nitro-eténaminból, illetve l,l-bisz(metiltio)-2-nitro-eténből és metilaminból (0.049.618. sz. publikált európai szabadalmi bejelentés). A találmány feladata olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel ranitidint és nizetidint lehet előállítani a környezetre ártalmas metil-merkaptán keletkezése nélkül. A találmány ezt a feladatot megoldja. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű nitro-etén-szánnazékok előállítására. A képletben R jelentése (a) vagy (b) képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (EQ általános képletű amint — a (II) általános képletben R jelentése a fenti — egy (ül) általános képletű vegyülettel—a (III) általános képletben X jelentése halogénatom vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport — vagy egy (IV) általános képletű vegyülket tel —a (IV) általános képletben X jelentése a fenti — reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű közbenső terméket — az (V) általános képletben R és X jelentése a fenti — metilaminnal (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást közelebbről ismertetjük. 1. Az eljárás első lépcsőjében egy (II) általános képletű amint (III) általános képletű vegyülettel vagy (IV) általános képletű vegyülettel alkalmas oldószerben reagáltatunk. A (III) általános képlet1 ben X*jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, előnyösen azonban klóratom, vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport. A fenoxicsoport egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan lehet szubsztituált, szubsztituensei előnyösen 1-3 halogénatom, például klóratom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoportok vagy alkoxicsoportok vagy nitrocsoportok lehetnek, (ül) általános képletű vegyületként főleg a (Illa) képletű l,l,l-triklór-2-nitro-etánt és a (ülb) képletű l,l,l-trifenQxi-2-nitroetánt részesítjük előnyben. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását lásd például: V. A. Buevich, N.Z. Nakova, V. V. Perekalin, Zh. Org. Khim. 15,1473 (1979). A (IV) általános képletben X jelentése a 011) általános képlet kapcsán már elmondott Különösen előnyös (IV) általános képletű vegyületek a (TVa) képletű l,l-diklór-2-nitro-etén és (IVb) 1,1-difenoxi-2-nitro-etén. Oldószerként például éterek, így tetrahidrofurán egy dioxán, ketonok, így aceton, metil-etil-keton vagy 4-etil-2-pentanon, valamint acetonitril jöhet számításba. A reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet, pl. 20 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékletet választottunk. A kiindulási vegyületeket 2:1 és 1:1 közötti arányban, előnyösen 1:1 arányban visszük reakcióba. Amennyiben a (ül), illetve (IV) általános képletű kiindulási anyagban X jelentése halogénatom, a reakcióelegyhez előnyösen bázist, például tercier alifás amint, így trietÚ-amint, vagy heterociklusos amint, így piridint adagolunk, a következő hidrogén haloid megkötésére. A bázist az akvimoláris mennyiség egy-kétszeres mennyiségében alkalmazzuk. A kapott (V) általános képletű közbenső terméket önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, mielőtt továbbreagáltatnánk (I) általános képletű céltermékké. Lehetséges azonban az is, hogy az (V) általános képletű közbenső terméket nem különítjük el, és mindkét reakciólépést „egyedényes eljárásban végezzük. Az utóbbi módszer különösen akkor előnyös, ha az (V) általános közbenső termékben X jelentése halogénatom. A találmány szerinti eljárás első lépcsőjében keletkező (Va) képletű l-{2-[5-(dimetüamino-metiI)-2-furanil]-metiltio-etil-amÍno}-2-nitro-l-fenoxi-etén és (Vb) képletű l-{2-[2-(dimetilamino-metil)-4-tiazolilJ-metiltio-etil-amino}-2-nitro-l-fenoxi-etén új vegyületek, amelyek savaddíciós só formájában is előállíthatók. 2. A találmány szerinti eljárás második lépcsőjében az (V) általános képletű közbenső terméket feleslegben vett metil-aminnal kvantitatív hozamban N-{2-[5-(dimetilamino-metil)-2-furanil]-metiltioetil}-N’-metil-2-nitro-l,l-etán-diaminná, illetve N{2-[2-(dimetilamino-metil)-4-tiazolil]-metiltio-etil} -N’-metil-2-nitro-l,l-etén-diaminná reagáltatjuk. Oldószerként valamilyen étert vagy alkoholt vagy vizet alkalmazhatunk. Alkalmas alkoholok például a metanol, etanol, izopropanol vagy n-butanol. Az éterek közül a tetrahidrofuránt és a dioxánt részesítjük előnyben. A metil-amint gáznemű halmazál-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
