200757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftotiazepin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 200757 B

1

2

A találmány tárgya eljárás új naftotiazepin-származékck előállítására. A találmány szerint előállított naftotiazepin-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők — a képletben

R1 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport és

R3 és R4 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.

Rövidszénláncú megjelölésen a leírásban és az igénypontokban mindenütt 1-4 szénatomos alkilegységet tartalmazó csoportokat értünk.

A találmány körébe tartozik az (I) általános képlett! vegyületek gyógyászati célra alkalmas savaddíciös sóinak előállítása is.

A 4.652561. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan naftotiazepin-származékokat ismertetnek, például a (±)-dsz-2-(4- meton-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil] -2,3-dihidro-nafto[l,2-b][15]-tiazepin-4(5H)-ont, amelyek vérnyomáscsökkentő hatással bírnak, valamint hasznosak kalcium-csatorna blokkolókként.

A találmány szerint előállított (I) általános képlett! új nafto[2,l-b][15]-tiazepin-származékokat és sóikat az ismert vegyületekhez hasonlítva azt találjuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek nagyobb vérnyomáscsökkentő és értágító hatással bírnak az ismerteknél, és különféle érbetegségek megelőzésére vagy kezelésére hasznosabbak azoknál.

Az (I) általános képletű vegyületek példáiként hozzuk fel azokat a vegyületeket, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A fenti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, R^jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű vegyület vagy sója — a képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott—(ül) általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltat&ával állítjuk elő — a (Dl) általános képletben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott, X1 jelentése halogénatom.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, előállíthatók egy (I-A) általános képletű vegyület — R1, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott—vagy sója és egy (TV) általános képletű vegyület — R2" jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — vagy reakcióképes származéka utólagos reagáltatásával is.

Másrészt azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, előállíthatók egy (I-B) általános képletű vegyület vagy sója — a képletben R3* és R4’ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott —és egy halogén-hangyasav reakcióképes származékának utólagos reagáltatásával, majd a kapott

terméknek vízzel, rövidszénláncú alkanollal vagy ezek elegyével, vagy rövidszénláncú alkánsavban cinkkel való kezelésével is.

A (H) általános képletű kiindulási anyagot kí- 5 vánt esetben alkalmazhatjuk a reakcióban alkálifémsója (például nátriumsója vagy káliumsója) formájában, a (ül) általános képletű kiindulási vegyületeket, és az (I-A) és (I-B) képletű vegyületeket kívánt esetben alkalmazhatjuk a reakcióban savad- 10 dfciós sójuk, például szervetlen savval alkotott addíáós sójuk (íjgy például hidrogén-klorid- vagy hidrogén-bromid-sójak) vagy szerves savval alkotott addíciós sójuk (%y például maleát-, fumarát- vagy reffráretzrifonát-sójuk) formájában.

15 A (II) általános képletű vegyülettel vagy sójának a (122) általános képletű vegyülettel vagy sójával való kondenzákatását végezhetjük alkáli-reagens jelenlétében vagy távollétében, megfelelő oldószerben. Ka a (fi) általános képletű vegyületet szabad 20 formájában alkalmazzuk, a kondenzáltatást előnyösen alkáli-reagens jelenlétében végezzük. A megfelelő alkáli-reagensek közé tartoznak például az alkáhfém-hidraxidok (például a nátrium-hidroxidvagykálhim-hidroxid), az alkálifém-karbonátok 25 (példás! a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát), az alkálifém-hidridek (például a nátrium-hidrid). A kondenzációs reakciót előnyösen 20 és 100 °C közötti, még előnyösebben 25 és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

30 Az (I-A) általános képletű vegyület vagy sója (IV) álalános képletű vegyülettel való kondenzáltatását kondenzálószer jelenlétében, megfelelő oldószerben végezzük. Megfelelő kondenzálószerek például a diáklohexil-karbodiimid, az N.N’-diizo- 35 propa-karbodümid és az N^í’-di-(p-tolil)-karbodiimid. A reagáltatást előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az (I-A) általános képletű vcgyülctnck a (IV) általános képletű vegyület reakcióképes származé- 40 kával való koadenzálását megfelelő oldószerben

savakceptor jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyület megfelelő reakcióképes származékai közé tartoznak például a sav-halogenidek (például etoxi-karbonil-észter, 45 izopropoxi-karbonil-észter, izobutoxi-karbonilészter), az aktív észterek (például kloridok vagy bronudokX a savanhidridek, a vegyes anhidridek (példáid a p-nkro-fenil-észter, 2,4,5-triklór-fenilészter, 2,4,6-tnklór-fenil-észter, N-hidroxi-szukci- 50 mnád-észfief és 1-benzotriazol-észter). Megfelelő

savakeeptorok például a piridin, a trietil-amin, az alkálifém-karbonátok és alkálifém-hidrogén-karbonátok és alkálifém-hidroxidok. A reagáltatást előnyösen 0 és 100 *C közötti hőmérsékleten végez- 55 zük.

Az (I-B) általános képletű vegyületnek egy halogén-hangyasav reakcióképes származékával való reagákatását megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében vagy távollétében végezhetjük.

60 A halogén-hangyasav alkalmas reakcióképes származékai közé tartoznak például a megfelelő sav-halogenidek (például karbonil-difluorid, karbonil-<fiklorid, karbonil-dibromid és karbonil-dijodid), a halogén-hangyasav- mono-, di- vagy trihalo- 65 gén-(rövidszénláncú alkil)-észterei, például a (trik-2