200751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metaxi-16-metil-prosztaglandin-E1- származékok előállítására
1 HU 200751 B 2 'H NMR (360 MHz) 8 0,51 (br t, 3H, J=6,8 Hz, 20-H), 1,00 (s, 3H, IO-CH3), 1,30-1,85 (m, 16H, CH2-lc), 2,00 (dt, 1H, Jh8,h12=11,6 Hz, Jh8,H7=6,1 Hz, 8-H), 2,23 (dd, 1H, JHi0a,Hl0b=18,5 Hz, JHi0a.Hii=9,4 Hz, lOa-H), 2,28 (t, 2H, J=7,6 Hz, 2-H), 2,37 (ddt, 1H, 12-H); egyszerűsítés dd-hez, besugárzás 5,67-nél (viniles protonok), Jh8,h12=U,6 Hz, Jh 11,Hl2=8,6 Hz; egyszerűsítés dt-hez, besugárzás 2,00 ppm-nél (8-H), Jhm,HI2=8,6 Hz, Jhi2,Hí3=3 Hz, Jh12,hi4=3 Hz), 2,74 (ddd, 1H, JHlQa,Hl0b=18,5 Hz, JHi0h,HU=74 Hz, JHi0b,H8=l Hz, lOb-H), 2,89 (br s, 1H, OH), 3,05 (br s, 1H, OH), 3,05 (br s, 1H, OH), 3,25 (s, 3H, OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 4,06 (látható q, 1H, J=8,3 Hz, 11-H), 4,12 (dd, J=3 Hz, 6 Hz, 1H, 15-H); egyszerűsítés s-hez, besugárzás 5,67 ppm-nél (viniles protonok), 5,67 (m, 2H, 13,14- -H). Alternatív eljárás a kétkomponensű Michael addíció végrehajtására V. példa (8R.UR,12R,15R,16R)ll,15-Dihidroxi-16-metil-J6-metoxi-9-oxo-proszt-13-én-l -sav-metilészter (I) előállítása A. lépés (R)4-(terc-Butil-dimetil-szilHoxi)-2-(6-metoxikarbonil-hexil)-ciklopent-2-enon(5) 1,34 g (5,58 mmól) (R)4-hidroxi-2-(6-metoxikarbonil-hexiI)-ciklopent-2-enon, 1,69 g (11,2 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot és 0,8 g (11,7 mmól) imidazolt 11,2 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot nitrogén atmoszférában kevertetjük 30 percen át. A reakcióelegyet petroléterrel hígítjuk és a szerves réteget IN HCl-lel, vízzel, telített vizes NaHC03 oldattal és sóoldattal mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítással, az eluálást 5 % EtOAc-t tartalmazó petroléterrel végezve 1,88 g (95 %) (R)4-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-2-(metoxikarbonil-hexil)-ciklopent-2-enont kapunk. 'H NMR 5 0,12 [s, 6H, Si(CH3)2], 0,91 (s, 9H, t-Bu), 1,20-1,80 (m, 10H, l’-5’-H), 2,18 (t, 2H, J=6 Hz, 6’-H), 2,19 (dd, 1H, J=18 Hz, 2,5 Hz, 5-H), 2,75 (dd, 1H, J=18 Hz, 6 Hz, 5-H), 3,62 (s, 3H, COOCH3), 4,85 (m, 1H, 4-H), 6,98 (m, 1H, 3-H). B. lépés (8RJIRJ2RJ5RJ6R)llJ5-Di-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-16-metil-l6-nietoxÍ-9-oxo-proszt-13-én-l - -sav-metilészter (6) 471 mg (0,82 mmól) (3R,4R)3-(terc-butil-dimetiI-szililoxi)- l-(tributil-sztannil)-4-metoxi-4-metil-1 -oktént 1 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz (-78 °C)-on, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,55 ml (0,82 mmól) 1,5M hexános n-BuLi oldatot. Az elegyet 15 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk egy oldatot, amely 1,05 mmól 2-ThCuCNLi-t tartalmaz tetrahidrofuránban (0,2M, 5,25 ml). Ezt a reagenst 2-tienil-lítiumból és CuCN-ből állítjuk elő (-78 °C)on. Az elegyet 15 percen át (-78 “C)-on kevertetjük, majd hozzáadunk - 2 ml tetrahidrofuránban oldva - 267 mg (0,75 mmól) (R)4-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-2-(6-metoxikarbonil-hexil)-2-cik!o-pentenont. Az elegyet 30 percen át (-78 *C)-on kevertetjük és a reakciót 10 ml 10 %-os - telített NH4CI oldattal elkészített - telített NH4OH hozzáadásával állítjuk le. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A szerves réteget 50 ml petroléterrel hígítjuk; a kékszínű vizes réteget eltávolítjuk és a szerves réteget sóoldattal mossuk, majd MgSC>4 fölött szárítjuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással, az eluálást 5 % EtOAc-ot tartalmazó petroléterrel végezve a keresett bisz(terc-butil-dimetil-szililétert) kapjuk. C. lépés (8R,11RJ2R,J5R,J6R)11 ,^5-Dihidroxi-16-metil-/ 6-metoxi-9-oxo-proszt-J 3-én-1 -sav-metilészter (I) 45 mg (0,07 mmól), a B. lépés szerint előállított bisz(terc-butil-dimetil-szilil)éter 3/1/1 HOAc/H20/tetrahidrofurán elegyben oldunk (0,5 ml térfogatú oldószerben) és az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 5 ml vizet adunk hozzá és az elegyet szilárd káliumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük. A vizes réteget éterrel extraháljuk; az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mossuk, MgS04 fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (2 % metanolt tartalmazó EtOAc-alkalmazásával) a keresett terméket kapjuk. rH NMR (360 MHz) 8 0,51 (br t, 3H, J=6,8 Hz, 20-H), 1,00 (s, 3H, IO-CH3), 1,30-1,85 (m, 16H, CH2-lc), 2,00 (dt, 1H, Jh8,HI2=H,6 Hz, Jh8,H7=6,1 Hz, 8-H), 2,23 (dd, 1H JmOa,HiOb=18,5 Hz, (Jmoa,Hl 1=9,4 Hz, lOa-H), 2,28 (t, 2H, J=7,6 Hz, 2-H), 2,37 (ddt, 1H, 12-H; egyszerűsítés dd-hez, besugárzás 5,67-nél (viniles protonok), Jh8.H12=11,6 Hz, Jhh.H12=8,6 Hz; egyszerűsítés dt-hez 2,00 ppm-nél (8-H, Jhii,h12=8,6 Hz, Jhi2,hi3=3 Hz, Jhi2,HI4=3 Hz, 2,74 (ddt, 1H, Jmoa.HiOb=18,5 Hz, Jmob.HU=7,5 Hz, JHi0b,H8=l Hz, lOb-H), 2,89 (br s, 1H, OH) 3,05 (br s, 1H, OH), 3,25 (s, 3H. OCH3), 3,68 (s, 3H, COOCH3), 4,06 (látható q, 1H, J=8,3 Hz, 11-H), 4,12 [dd, J=3 Hz, 6 Hz, 1H, 15-H; egyszerűsítés s-hez besugárzás 5,67 ppm-nél (viniles protonok)], 5,67 (m, 2H, 13,14-H). SZABADALMI IGÉNYPONT 1. Eljárás enantiomerikusan tiszta (8R,UR,12R, 15R, 16R) 11,15-di-(OR)-16-metil-16-metoxi-9-oxi-proszt-13-én-1-sav-metilészter - (I) általános képletű vegyület - előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, (TBS), azzal jellemezve, hogy a) egy (3R,4R)-3-OR’-4-metoxi-4-metil-l-oktén általános képletű vegyület - ahol R’ jelentése védőcsoport - 1-lítium-származékát ThCuCNLi-mal reagáltatjuk, majd a kapott komplexet egy (R)4-OR’-2-(6-metoxikarbonil-hexil)-2-ciklopentenon általános képletű vegyülettel - ahol R’ jelentése a fenti - reagáltatjuk, a reakciókat apoláros vízmentes oldószerben közömbös atmoszférában -80 *C és -60 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezve, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben savas alkoholízissel vagy hidrolízissel a kapott (I) általános képletű vegyületről eltávolítjuk a TBS védőcsoportot; vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
