200743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-benzil-4-fluor-benzaldehid előállítására
HU 200743 A 1 A találmány tárgya eljárás 3-benzil-4-fluor-benzaldehid előállítására. A 3-benzil-4-fluor-benzaldehid új vegyidet, és inszekticid és akaricid hatással rendelkező fluor-benzil-észterek előállításában kiindulási anyagként használható. A J. Org. Chem. 42,1821 (1977) közlemény diaril-metán-származékok szintézisét ismerteti benzildnk-vegyületek és aril-halogenidek (például benzil-cink-bromid és 4-bróm-benzonitril) nikkel- vagy palládium-katalizátor jelenlétében végrehajtott reakciója útján. A 3-benzil-4-fluor-benzaldehidet a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő: 3-bróm-4- fluor-benzaldehid oxocsoportjára védőcsoportot viszünk fel, a védett 3-brón-4-fluor-benzaldehidet cink és palládium (0) katalizátor jelenlétében CóHsCHaHal általános képletű benzíl-halogeniddel - képletben Hal halogénatomot jelent - reagáltatjuk, majd a kapott 3-benzil-4-fluor-benzaldehidszármazék védőcsoportját lehasítjuk. A 3-bróm-4-fluor-benzaldehid oxocsoportjára a szerves kémiából ismert, az oxocsoportok átmeneti védelmére alkalmas bármilyen csoportot felvihetünk. Az oxocsoportot előnyösen ketál, különösen előnyösen gyűrűs ketál formájában védjük; ebben az esetben a védőcsoport kialakításához alkoholokat, különösen előnyösen diolokat használunk. A védőcsoport kialakításához kiemelkedően előnyösen használhatunk reagensként 1,2-dihidorix-etánt vagy 1,3-dihidorix-propánt. Az eljárás zárólépésében a felvitt védőcsoportot ismert módon hasítjuk le; a ketálok hasítását például savas kezeléssel végezhetjük. A kiindulási anyagként felhasznált 3-bróm-4-fluor-benzaldehidet 4-fluor-benzaldehid brómozásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást a kiindulási anyag előállításával együtt az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. Az (A) reakcióvázlaton példaként az oxocsoport átmeneti védelmére 1,2-dihidroxi-etán használatát tűntettük fel. A találmány szerinti eljárás további részleteit a következő példában ismertetjük. Példa 3-Benzil-4-fluor-benzaldehid előállítása 1. lépés: 3-Bróm-4-fluor-benzaldehid előállítása 90,4 g porított alumínium-triklorid 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített, 0 °C-os szuszpenziójához 49,6 g 4-fluor-benzaldehid 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 70,4 g brómot adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, óvatosan jégre öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-meta-biszulfit oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A kapott sötétvörös, olajos maradékot 10 cm hosszú Vigreux oszlopon keresztül csökkentett nyomáson desztilláljuk. 45,7 g 3- bróm-4-fluor-benzaldehidet kapunk olajos anyag formájában; fp.: 85-108 °C/8 Hgmm. 2. lépés: 2- (3-Bróm-4-fluor-fenil) - 1,3-dioxolán 2 előállítása 45,7 g 3-bróm-4-fluor-benzaldehid, 27,39 g etilén-glikol, 0,225 g p-toluol-szulfonsav és 110 ml vízmentes toluol elegyét Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. 4,5 óra elteltével a feltétben körülbelül 12 ml víz gyűlik össze, és a reakcióelegyben gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel kiindulási aldehid már nem mutatható ki. A reakcióelegyet lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes mangéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A sárga, olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 43,56 g 2-(3- bróm-4-fluor-fenil)-l,3-dioxolánt kapunk; fp.: 68- 106 °C/0,004 Hgmm NMR spektrum vonalai (90 MHz, CDCI3): 4,1 (4H, ra), 5,8 (1H, s), 7,0-7,7 (3H, m) ppm. 3. lépés: 2-(3-Benzil-4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán előállítása Ezt a vegyületet Minato és munkatársai módszerével (Tetrahedron Latters 21, 845/1980/) állítjuk elő. 2,1 g aktivált cinkpor 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, egy részletben 2,77 gbenzil-bromidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át besugározzuk, majd 30 percig állni hagyjuk, ezután nitrogén atmoszférában gondosan szűrjük. A szűrletet 1 g 2- (3-bróm-4-fluor-fenil)-l,3-dioxolán, 0,05 g palládium(0)-tetrakisz-trifenil-foszfm és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez adjuk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 48 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegyben gáz-folyadék kromatográfiás módszerrel kiindulási anyag már nyomokban sem mutatható ki. A reakcióelegyet lehűtjük és dietil-éterbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vizes ammónium-klorid oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A sárga, olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (10-20 térfogat%) dietil-étert tartalmazó petrolétert (fp.: 40-60 °C) használunk, 0,7 g 2-(3-benzil-4-fluor-fenil)-l,3-dioxolánt kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. NMR spektrum vonalai (60 MHz, CDCI3): 4,0 (6H, m), 5,7 (1H, s), 6,8-7,5 (8H, m) ppm. 4. lépés: 3-Benzil-4-fluor-benzaldehid előállítása 0,7 g 2-(3-benzil-4-fluor-fenil)-lr3-dioxolán, 10 ml acélon, 1 ml víz és 5 csepp tömény kénsav elegyét 16 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet dietil-éterbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,59 g 3-benzil- 4-fluor-benzaldehidet kapunk. NMR spektrum vonalai (CDCI3): 4,10 (2H, s), 7,20 (6H, m), 7,75 (2H, m), 9,90 (1H, s) ppm. Infravörös spektrum jellemző sávja (folyadék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
