200742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-alkán- és -alkén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200742 B 17 A reagáltatást vízmentes körülmények között hajtjuk végre. Először egy reakcióedénybe bemérünk 2,1 g lítium-alumínium-hidrídet és 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd keverés közben beadagolunk 13,2 g cinnamaldehidet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal alkotott oldata formájában úgy, hogy az elegy hőmérsékletét 25-35 °C-on tartjuk. Az adagolás befejeződését követően az elegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keveijük, majd ugyancsak keverés közben beadagoljuk 26,9 g 4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-benzofenon 70 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készük oldatát. Az adagolás során a reakcióelegy hőmrésékletét 35-45 °C-on 2 órán át keveijük, majd 150 ml 25%.-os vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A kivált alumínium-hidroxidot kiszűijük, majd a szűrletet választótölcsérbe töltjük. Itt a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 60 ml etil-acetáttal újraextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk. így a hozam 27,5 g (68%). A termék egyaránt tartalmazza az (RR,SS)- és (RS,SR)-izomerpárokat, az előbbiekben azonban fel van dúsulva a különböző oldékonyságokra tekintettel. Az (RR,SS)-izomerpár elkülönítése: Az előzőekben ismertetett módon kapott terméket acetonból átkristályosítva 13,8 g (34%) mennyiségben kapjuk az (RR,SS)-izomerpárt. Olvadáspontja toluolból végzett átkristályosítás után 165-167 °C. ^-NMR-spektrum (CD3OD, delta): 2,07 (2H,q), 233 (6H,s), 2.76 (2H,t), 334 (2H,t), 3.86 (lH,dd), 4,10 (2H,t), 4.76 (2H,s), 6,80-7,25 (12H, m) és 7,58 (2H, d). Az (RS,SR)-izomerpár elkülönítése: Az előző műveletnél kapott acetonos anyalúgot bepároljuk, majd a kapott maradékot acetonból kétszer átkristályosítjuk. Így5,3g (13%) mennyiségben kapjuk az (RS,SR)-izomerpárt. Olvadáspontja toluolból végzett átkristályosítás után 139-141 eC. 1H-NMR-spektrum (CD3OD, delta): 2,03 (2H,q), 2,27 (6H,s), 2,64 (2H,t), 332 (2H,t), 3.86 (lH,t), 3,93 (2H,t), 4.76 (2H, s), 6,56 (2H, d), 6,95-7,45 (10H, m) és 7,66 (2H, dd). b) 2,3-Difenil-2- {4-[2-(N,N-dimetil-amino)etoxi]-fenil}-tetrahidrofurán (RR,SS) (X) A lépés címadő vejyületét 403 g (RR,SS)-1,2- difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etOH]-fenil}bután-l,4-diolból állítjuk elő ugyanúgy, mint a 2. példa c) lépésében ismertetett módon a 2,23-trifenil-tetrahidrofuránt, azzal a különbséggel azonban, hogy 10 ml helyett 15 ml koncentrált kénsavat használunk. Az átkristályosítást etanolból végezzük. A termék hozama 29,8 g (77%) és olvadáspontja 84- 86 °C. (IX) 18 ^-NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,90-230 (2H, m), 230 (6H, s), 2,68 (2H,t), 4,02 (2H,t), 3,85-430 (3H, m), 6,87 (2H, d), 7,02 (10H, s) és 731 (2H, d). Tömegspektrum (m/z): 387 (M+, 2%), 269 (5%), 117 (22), 91 (7), 72 (10) és 58 (100). 10. példa a) 4-Acetoxi-l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetilamino)-etoxi]-fenil}-l-butén (Z,E) (XII) A reagáltatást vízmentes körülmények között hajtjuk végre. Először egy reakcióedénybe bemérünk 403 g (RR,SS)- vagy (RS-SR)-l,2-difenil-l{4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-bután-l,4- diolt és 150 ml ecetsavanhidridet, majd az így kapott elegy hőmérsékletét 90 °C-ra növeljük és az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk addig, míg a {»rimer hidroxilcsoportok teljesen acetileződnek. gy köztitermékként 4-acetoxi- 1,2-difenil-1-{ 4-[2- (N,N-dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-bután-l-olt kapunk, az (RR,SS)-izomerpár olvadáspontja 97-99 °C. Ezt követően a reakcióelegyhez 90 °C-on keverés közben 30 ml acetil-klorid 50 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát adjuk, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten további 2 órán át keveijük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz feleslegben vett 1 mólos nátrium-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott elegyet toluollal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott tiszta izomerelegy (a Z és az E-izomer súlyaránya 2:1) hozama kvantitatív. A megfelelő (Z)-alkoholból ecetsavban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben előállított (Z)-izomer olvadáspontja 88-90 °C. b) 1,2-Difenil-l- {4-[2-(N,N-dimetiI-amino)etoxi)-fenil}-l-butén-4-ol (Z és E) (XI) 1. változat: A lépés címadó vegyületét 44,7 g (Z,E)-4-acetoxi-13-difenil-l-{4-[-(N,N-dimetil-am ino)-etoxi]-fenil}l-buténból (a Z- és E-zimerek aránya 2:1) állítjuk elő ugyanúgy, mint az 1,1,2-trifenil-l-butén-4-olt a 3. példa b) lépésében. A tiszta izomerelegy (a Z- és az E-izomer aránya 2:1) kvantitatív hozammal képződik. Olvadáspontja 93- 100 °C. 2. változat: 250 ml, feleslegben vett hidrogénklorid-gázt tartalmazó vízmentes etanolban feloldunk 403 g l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-bután-l,4-diolt vagy 38,7 g 23-difenil-2- {4-[2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-tét rahidrofuránt (az (RR,SS)- vagy (RS,SR)-izomerpárt), majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután az oldószert elpárologtatjuk. Ekkor a (Z)- és ^-izomerek elegye hidrokloridsó formájában képződik. A megfelelő szabad bázis, azaz a termék ebből a sóból például a következőképpen szabadítható fel. A bepárlási maradékot 1 mólos nátrium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót a szabad bázis elkülönítése céljából etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
