200742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-alkán- és -alkén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200742 B János képletű 4-hidroxi-fenil-difenil-alként - a képletben Ri, R4 és n jelentése a korábban megadott - kapva. Eljárhatunk a kiindulási anyagok előállítására továbbá úgy is, hogy valamely (XX) általános képletű 4-(hidroxi-feniI)-difenil-alként például diazometánnal vagy bázikus körülmények között valamely (XXI) általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben Rn jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, benzil-, vagy (XXXVIII) általános képletű csoport, és az utóbbiban Rs, R7 és m jelentése a korábban megadott - alkilezünk, egy megfelelő (XXII) általános képletű trífenil-alkén-étert - a képletben Rí, Rn és n jelentése a fenti - kapva. A (XX) általános képletű (4-hidroxi-fenil)-difenil-alkének alkilezhetők valamely (XXIII) általános képletű dihalogén-alkánnal is-a képletben m értéke a korábban megadott és hal azonos vagy eltérő jelentésű halogénatomokat jelent. így egy megfelelő (XXIV) általános képletű [4-(halogén-alkoxi)-fenil]-difenil-alként - a képletben rj, n, m és hal jelentése a korábban megadott - kapunk. Ezt azután valamely (XXV) általános képletű aminnal - a képletben Rfi és R7 jelentése a korábban megadott - reagáltatva egy (XXVI) általános képletű [4-(amino-aIkoxi)-feniI]-difenil-alként - a képletben Rí, R& R7, m és n jelentése a korábban megadott - kapunk. A (II) általános képletű telített fenolok előállítását dezalkilezéssel, illetve alkilezésüket elvileg ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (I) általános képletű telítetlen fenolokét vagy a kiindulási vegyületekét (lásd ilyan vonatkozásban a (XIX) - (XXVI) általános képletűeket). Az a) eljárás szerint valamely (XI) általános képletű trifenil-alkenolt valamely (XXVII) általános képletű trifenil-halogeniddé - a képletben Ri, R3, „hal és n jelentése a korábban megadott - alakítunk. Elvileg valamely (IX) általános képletű trifenil-diol is átalakítható valamely (XX2X) általános képletű trifenil-hidroxi-halogeniddé. Valamely (XXIX) általános képletű trifenil-hidroxi-halogenidet ezután dehidratálva egy megfelelő (XXVII) általános képletű trifenil-halogenid képződik. Előáüíthatók a (XXVII) általános képletű trifenil-halogenidek egyetlen lépésben is valamely (IX) általános képletű trifenil-ciklo-oxa-alkánból. Például a b) eljárás szerint valamely (IX) általános képletű trífenil-diolt tionil-kloriddal kezelve egy, hal helyén klóffetomot tartalmazó (XXVII) általános képletű trifenil-kloridot kapunk. A (XXXI) általános képletű dihalogén-alkán - a képletben n értéke a korábban megadott és hal azonos vagy eltérő halogénatomokat jelent - és a dezoxi-benzoxi reakciója egy (XXXII) általános képletű difenil-oxo-halogenidet - a képletben Rí jelentése a korábban megadott, míg hal és n jelentése a korábban megadott - eredményez. A c) eljárás szerint valamely (XXXII) általános képletű difenil-oxo-halogenidet valamely (VI) általános képletű lítiumvegyülettel reagáltatunk. így egy megfelelő (XXIX) általános képletű trifenil-hidroxi-halogenidet - a képletben Rí és R3 jelentése a korábban megadott, vagy R3 vegyes acetál részét képezi, míg hal és n jelentése a korábban megadott - ka-5 punk. Ha az adott esetben jelenlévő vegyes acetálvédőcsoportot eltávolítjuk a fenilgyűrűről, akkor a megfelelő (XXIX) általános képletű trifenil-hidroxi-halogenidet kapjuk. Ha az adott esetben jelenlévő védőcsoport eltávolításának műveletét és a dehidratálást kombináljuk, akkor a (XXVII) általános képletű trifeail-halogenidek előállíthatok egyetlen lépéésben a (XXIX) általános képletű trifenil-hidroxi-halogenidekből - a képletben Rí és R3, illetve hal és n jelentése a korábban megadott. Mind a kiindulási, mind a végtermékekben, ha a trifenil-alkén-származékokra jellemző kettőskötés alakul ki, akkor (Z)- és az (E)-izomerek elegyét kapjuk. Megfeleld reakciókörülmények megválasztásával az egyik vagy a másik izomer vonatkozásában dúsított izomerelegy állítható elő, de természetesen úgy is megválaszthatjuk a reakciókörülményeket, hogy az izomerek azonos mennyiségekben képződjenek. így például ha valamely (V) általános képletű védett difenil-oxo-alkanolt Grignard-reakdóban valamely (VI) általános képletű fenil-magnézhun-halogenid-származékkal reagáltatunk, akkor az aszimmetrikus indukálás hatására az (RR,SS)- vagy az (RS,SR)-enantiomer párokat kapjuk. Ha valamely (XIV) általános képletű alumínium-komplexet valamely (XV) általános képletű benzofenon-származékkal reagáltatunkk, akkor a (IX) általános képletű trifenil-diolból azonos meny • nyiségű (RR,SS)- és (RS,SR)-enantiomer párokat kapunk. A (IX) általános képletű trifenil-diolokból kiindulva a trifenil-ciklo-oxa-alkánok előállításánál csaknem mindig az (RR,SS)-pár képződik az (RR,SS)-párból, és az (RS,SR)-párok elegye az (RS,SR)-párbóL Ha Ri6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű trifenil-alkán-származékokat állítunk elő az (la) általános képletű trifenil-alkénszármazékokból katalitikus hidrogénezéssel, akkor a (RR,SS)-enantiomer pár képződik a (Z)-izomerből és a (RS,SR)-enantiomer pár az (E)-izomerből. A kiindulási fenolok alkilezése során a megfelelő tiszta izomerből tiszta izomer és az enantiomer párból enantiomer pár képződik rendszerint, de az alkalmazott reakciókörülményektől függően bizonyos mértékű izomerizálódás bekövetkezhet. Az alkán- vágy alkén-lánc végén levő funkciós csoport átalakításakor a legtöbb esetben tiszta izomerből tiszta izomer, illetve enantiomer párból enantiomer pár képződik. Az izomerelegyek természetesen a megfelelő elegyeket adják. Az izomerelegyekből a tiszta (Z)- és (E)-izomert, valamint a tiszta (RR,SS)- és (RS,SR)-enantiomer párokat frakcionált kristályosítással, francionált oldással, kromatografálással vagy ezeknek a módszereknek a kombinálásával különíthetjük el. Az aminok tiszta (Z)- és (E)-izomeijei, valamint az (RR,SR)- és (RS,SR)-enantiomer párok az izomerelegyekből elkülöníthetők akkor is, ha a vegyületek szabad bázisos formáj úak, és akkor is, ha só-formájúak. Hasonló módon a fenolok izomerjei és enantiomerjei elkülöníthetők, ha a fenolok szabad savas formájúak vagy ha só formájúak. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
