200742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-alkán- és -alkén-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200742 B A találmány tárgya eljárás új halogén-alkán- és alkén-származékok, valamint az aminvegyületek nem-mérgező, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg hasonló és azonos hatású vegyület a (Z)-2-[4-(l,2- difeniI-l-butenil)-fenoxi]-N,N-dimetil-etiI-amin (Merck Index, IX. kiadás, 1171. oldal), azonban jóval toxikusabb. Felismertük, hogy az (I) általános képletfi vegyületek-a képletben n értéke 1 vagy 2, Rl hidrogénatomot jelent, R3 jelentése hidroxU-, 1-4 szénatomot alkon-, benziloxi- vagy (XXXVIII) általános képletű csoport, és az utóbbiban m értéke 1 vagy 2, továbbá Ró és R7 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy pedig együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, piperidino-, azetidino-, aziridino-, morfolino- vagy pirrolidino-csoportot alkotnak, lejelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, R15 hidrogénatomot jelent, Rl6 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy R15 és Rió együtt további kémiai kötést alkotnak -, valamint az aminvegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói értékes gyógyhatásúak, elsősorban ösztrogén, antiösztrogén vagy progesztán hatásúak. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek jellemző vonása az, hogy a trifenil-etén- vagy trifenil-etán-váz alkilláncának végéhez kapcsolódik funkciós csoport. Ha R<s és R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, akkor előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R$ és R7 metil- vagy etilcsoportot jelent. Előnyösek a következő vegyületek: 4-klór-l,2-difenil-l{4-[2-(N,N-dimetil-amino)etoxi]-fenil}-l-butén 4-klór-l,2-difenil-l-{4-[2-(l-ayiridino)-etoxi]-fe nil}-l-butén 4-bróm-l,2-difeniI-{4-[2-(l-pirrolidino)-etoxi]-fenil}-l-butén 4-klór-l,2-difenil-l-[4-(2-piperidino-etoxi)-fenil]-bután 4-bróm-l,2-difenil-l-{4-[2-(N,N-dimetil-amino) -etoxi]-fenil}-l-butén 4-klór-l,2-difenil-l-(4-hidroxi-fenil)-bután 4-klór-l,2-difenil-l-(4-hidroxi-fenil)-l-butén A találmány oltalmi körébe tartoznak a tiszta (Z)- és (E)-izomerek, valamint elegyeik, továbbá a tiszta (RR,SS)- és (RS,SR)-enantiomer párok és elegyeik Az (I) általános képletű, amino-szubsztituált vegyületek savaddiciós sókat képeznek gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen savakkal, például citromsavval vagy sósavval. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek korábban említett gyógyhatásúkra tekintettel hatásosak hormonfüggő tumorokkal szemben és különösen értékesen hasznosíthatók melltumorok kezelésében 1 Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben Ri, R3, R4 és n jelentése a korábban megadott - előállítására valamely (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R3 és n jelentése a korábban megadott - halogénezőszerrel reagáltatunk, vagy b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó és R4 helyén klóratomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek - a képletben Ri, R3 és n jelentése a korábban megadott és R4 jelentése klóratom - előállítására valamely (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R3 és n jelentése a korábban megadott - tionil-kloriddal reagáltatunk, vagy c) R16 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletfi vegyületek - a képletben Ri, R3, R15, R4 és n jelentése a bevezetőben megadott - előállítására valamely (XXXII) általános képletű vegyületet - a képletben Rí és n jelentése a kroábban megadott, míg „hal halogénatomot jelent - valamely (VI) általános képletű fenil-magnézium-halogeniddel Grignard-reakcióba viszünk vagy valamely (VII) általános képletfi lítiumvegyülettel - a (VI) és a (VII) általános képletekben R3 és „hal jelentése a korábban megadott, illetve R3 egy vegyes acetál részét is jelentheti - reagáltatunk, majd adott esetben egy így kapott termékről a fenilgyűrűn lévő védőcsoportot lehasítjuk, célszerűen katalitikus hidrénezés vagy savas hidrolízis útján, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben Ri, R3, R4 és n jelentése a korábban megadott - előállítására valamely, c) eljárással kapott (II) általános képletfi vegyületet - a képletben Ri, R3, R*, Ri6 és n jelentése a korábban megadott - dehidratálunk, célszerűen savas közegben végzett forralás útján, és/vagy Rl6 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Ri, R3, R4, Ris és n jelentése a korábban megadott - előállítására valamely a), b) vagy c) eljárással kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben R1.R3.R4, RlS és n jelentése a korábban megadott - hidrogénezünk, vagy R3 helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletfi vegyületek - a képletben Ri, R*, R15, Rió és n jelentése a korábban megadott - előállítására valamely R3 helyén alkoxi- vagy benziloxicsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R4, Ris, Ri6 és n jelentése a korábban megadott - dezalkilezünk, illetve debenzilezünk, és adott esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű aminvegyületet suokásos módon gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk. Az a) eljárásnál halogénezőszerként sohasem használunk elemi halogént, mert az elemi halogének a kiindulási anyagiban jelenlévő kettőskötést is telítenék. így halogénezőszerkét szerves vagy szervetlen halogén-származékokat használunk. így például klórozáshoz trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegyét vagy tionil-kloridot, brómozáshoz foszfor-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
