200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B szorbinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 26 g N-(3-diraetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro -borát és 30 g a-metil-tio-acetofenon 100 ml etanollal készített oldatához 25 °C körüli hőmérsékleten cseppenként, 30 perc alatt 54 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát oldatot adunk. Az elegyet 2 órán és 10 percen keresztül 25 #C körüli hőmérsékleten tartjuk, ezt követően az etanolt 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) ledesztillálunk. A kapott maradékot 100 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 19,2 g 6-fenii-6-oxo-5- metil-tio-2-dimetil-amino-szorbinsav-etilésztert kapunk, amely 78 °C-on olvad. Az a-metil-tio-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 199 g a-bróm-acetofenon 500 ml etanollal készített oldatához 1 óra és 30 perc alatt részletekben, 20 °C körüli hőmérsékleten 70 g nátrium-metántiolátot adunk. Az elegyet 2 óra 30 percen keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A szuszpenzióban lévő szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az etanolt bepároljuk 40 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa). A kapott olajos maradékot 400 ml dietiléterrel felvesszük, a szerves fázist 4x200-200 ml vízzel mossuk, szárítjuk és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményítjuk. 100- 102 °C körüli hőmérsékleten (0,027 kPa nyomáson) desztillálva 98 g a-metil-tio-acetofenont kapunk. 5. példa 21*3 g 2-dimetil-amino-5-dano-5-fenil-2,4-pentadiénsav-etilészter 27 ml etanollal készített oldatához, amelyet visszafolyató alkalmazásával forralunk, 3 perc alatt 87 ml In vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet 10 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük és 15 ml etanollal mossuk és szárítjuk. így 12,1 g 2-hidroxi-5-ciano-5-fenil-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk, amely 189 °C-on olvad, A 2-dimetil-amino-5-ciano-5-fenil-2,4-pentadiénsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállításakor ismertetünk, azonban 57,2 g N-(3- dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N -metil-metil-ammónium-etilát-oldatból és 23,4 g benzil-cianidból indulunk ki. így 36,1 g 2-dimetilamino-5-dano-5-fenil-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk, amely 67 °C-on olvad. 6. példa 6,3 g 3-(dimetil-amino-metilén)-2-oxo-5-feniltio-5-hexán-disav-6-etil-l-metil-észterének 70 ml etanollal készített oldatához keverés közben 15 perc alatt 50 *C-on 34 ml vizes, In hidrogén-klorid oldatot adunk. Ezt követően 2 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Az oldatot 40 °C- on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. A kapott maradékot vízzel mossuk, majd 100 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott 11 olajat 50 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkrisátlyosítjuk. így 2,7 g 2-hidroxi-5-fenil-tio-5-hexán-disav-6-etiI-l-metil-észtert kapunk, amely 112 °C-on olvad. A 3-(dimetil-amino-metilén)-2-oxo-5-fenil-tio- 5-hexén-disav-6-etil-l-metil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 8 g 2-hidroxi-5-fenil-tio-5-etoxi-karbonil-2,4- pentadiénsavat, amelyet az 1. példa szerinti eljárással állítottunk elő, 7,2 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál és 80 ml diklór-metán elegyét 2 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keverünk. Az oldatot 40 °C-on és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. Az így kapott maradékot 100 ml ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyében oldjuk. Az oldatot 500 g sziükagélt tartalmazó és 5 cm átmérőjű oszlopba töltjük. Eluensként ciklohexán és etil-acetát 90-10 térogatarányú elegyét használjuk, a megfelelő eluátumot 40 °C-on, csökkentett nyomáson (20 Hgmm, 2,7 kPa) szárazra betöményítjük. így 5,6 g 3-(dimetil-amino-metilén)-2-oxo-5-fenil-tio-5-hexán-disav-6-etil-l-metil -észtert kapunk, amely 118 °C-on olvad. 7. példa A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,2 g 2-dimetil-amino-4-(6-metoxi-l-oxi-l,2,3,4- tetrahidro-2-naftilidén)-krotonsav-etilészterből, 19,1 ml vizes, In hidrogén-klorid oldatból és 18 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 5 percen keresztül forraljuk, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre. 120 ml forrásban lévő etanolban átkristályosítva tisztítjuk és így 3,4 g 2-hidroxi-4-(6-metoxi-loxo-1,23,4-tetrahidro-2-naftilidén)-krotonsav-eti lésztert kapunk, amely 175 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-4-(6-metoxi-l-oxo-l,2,3,4- tetrahidro-2-naftilifén)-krotonsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 3. példában a 2-dimetil-amino-4-(l-oxo-1.23.4- tetrahidro-2-naftilidén)-krotonsav-etilészt er előállításánál ismertetett módon dolgozunk, azonban 14,3 g N-(3-dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetra fluoro-borátból, 30 ml etanolos, 2 mólos nátriumetilát-oldatból és 8,8 g 6-meto)d-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftilid 72 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, sziükagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50-50 térfogatarányú elegyét használjuk, a kapott termék 150 ml etil-éterben kiválik és így 7,2 g 2-dimetil-amíno-4-(l-oxo-1.2.3.4- tetrahidro-2-naftilidén)-krotonsav-etilészt ért kapunk, amely 123 °C-on olvad. 8. példa A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,8 g 2-dimetil-amino-4-(2-oxo-23-dihidro-l-indenilidén)-krotonsav-etilésztérből, 20 ml vizes, ín hidrogén-klorid-oldatból és 20 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 10 percen keresztül 60 °C körüli hőmérsékleten hevítjük, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, sziükagélt tartalmazó oszlopon, ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használva eluensként és 52 ml ciklohexán és etanol 90-10 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
