200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3 nem jelenthet hidroxilcsoporttal helyettesített beaaoilcaoportot, a találmány szerinti eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy acetü-kloridot reagáltatunk egy megfelelő (I) általános képletű enollal, a képletben Rí jelentése Mdrcnücsopoft. A reagenseket előnyösen inert oldószerben, mint tetrahidroforánban, savakceptor, mint trieitlamin jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten reagáltatok. A leirt különböző eljárásokkal kapott reakcióelegyeket a klasszikus fizikai (bepárlás, extrahálás, desztiHálás, kristályosítás, kromatográíla) vagy kémiai módszerekkel kezeljük. Az (I) általános képlett! vegyületek értékes farmakológiái hatásokkal rendelkeznek. A vegyületek gátolják az 5-Hpoxjgenázt, kedvező a gyulladásgátló hatásuk, a gyomor- és a béltraktust védik, asztma, allergiás megbetegedések, pszoriázis, reumátok! artrisztisz és fibróris, elsősorban májfibrózis terápiájában atkabnazhatóL Az 5-fipomgenáz gátlását RBL-1 sejtsorra SteinhoS, M.M. és munkatársai BJB.B. [618, 28/34, (I960)] irodalmi helyen és Jakschik, BA. és munkatársai, J.BioL Chem-ben [257, 5346, (1982)] ismertetett módszere szerint határoztuk meg. A vizsgálat során az (I) általános képletű vegyületek GKso (mól) gátlókoncentráció értéke lO^és 10'7 közötti. Az új vegyületek a PMN sejtsorra is hatnak, amely hatást Safayhi, H. és munkatársai a Biochem. PharmacoL-ban [34 (15), 2691-2694, (1985)] ismertetett móctaere szerint meghatároztuk. A vizsgálat szerint az 0) általános képletű vegyületek GKso (mól) értéke KT és 10'7 közötti Az (I) általános képletű vegyületek kevéssé toxikusait. A vegyületek Ll)so értéke orálisan adagolva egereknek 100 mg/kg. Különösen értéknek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rl jelentése hidroxiksoport, R2 jelentése alkori-karbonil-csoport, R3 jelentése alkil-tio-csoport és R4 jelentése egy halogénatommal, egy piperidinocsoporttal, két hidroxilcsoporttal vagy 3-as vagy 4-es helyzetben izopropilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy Rl jelentése hidroxiksoport vagy acetoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, akom-karobnil-csoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése alkoxi-karbnil-csoport és R4 jelentése alkil-tio-csoport vagy benzil-tiocsoport, amely adott esetben egy alkoxicsoporttal van helyettesítve, és e vegyület tautomerjei, amennyiben Rí jelentése hidraxilcsoport. Különösen értékesek az alábbi vegyületek: 2-hkkari-5-fefnil-tio-5-etori-karbonil-2,4-pent adiénsav, 6-(4-klór-fená)-2-hidroxi-5-metil-tio-6-oxo-sz orbinsav-etilészfcsr, 2-hidroxi-5-n(*etil-tio-6-oxo-6-(4-piperidino-fe nil)-szorbinsav-kilészter, 7 2-hidroxi-5-(4-metoxi-fcnil-tio)-niukonsav-diet ilészter, 5-benzil-tio-2-hidroxi-muko*sav-dietil-észter, 5-hidroxi-2-fenil-tio-2,4-pentadiéosav-etiléizte r, 2-acetoxi-5-fenil-tio-mukrasav-dieti|észter, 5-oxo-5-fenil-2-fenil-tio-2-pentén»avi«tilészter, 2-hidtori-6-(3,4-izormipi!#si-cfom-feöO)-5-n»et il-tio-6-oxo-szorbinsav-etilészter, 2-hidroxi-5-metoxi-6-oxi>-6-fenil-szorbinsav-et ilészter, 2-hddroxi-5-metil-tio-mukonsav-dietílészter, 2-hidrori-5-etil-tio-mukoasav-dietUászter. A következő példák á találmány gyakoriati kivitelezését mutatják be, korU4ocó jelleg nálküL < 1. példa 17 g 2-hidroxi-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter etanolos oldatához 10 perc alatt, és az elegy hőmérsékletét 20 °C-on tartva, 211 ml vizes, 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 20 ®C körüli hőmérsékleten tartjuk 2 óra 15 percen keresztül, majd az elegy pH értékét 1-re állítjuk be, vizes In hidrogén-klorid oldattal. Az etanolt csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. 100 ml vzet adunk hozzá, majd az elegyet 2x150-150 ml ctil-acetáttal extriháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és 40 *C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra betöményftjük. Az így kapott szilárd anyagot diizopropil-éter és acetonitril 50:55 térfogatarányú forrásban lévő elegyében átkristályosítjuk. így 95 g 2-hidr<wri-5-£enil-tio-5-etox>-karboml-2,4-pentadiénsavat kapunk, amely 172*C-ra olvad. 1 példa 60 g 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-raukonsav-dietilészter340ml etanollal készített oldatához 10 perc alatt, 40 *C körüfi hőmérsékleten 344 ml vizes, In hidrogén-klorid-oldatot adunk. A keletkezett szuszpenziót 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük,3x50-50 ml vízzel mossuk és 20 °C-on, csökkentett nyomásra (2,7 kPa) difoszfor-pentaoxid jelenlétében szárítjuk. így 54 g szilárd kristályos terméket kapunk. Ebből a szilárd kristályos termékből 13 g-ot 30 ml forrásban lévő diizopropil-éterben átkristályosítunk. így 10 g 2-hidroxi-5-fenil-tio-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 98 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-feml-tio-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 68,7 g etil-fenil-tio-acetát és 100 g N-(3-dimetilamino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N-metil-a mmónium-tetrafluoro-borát 120 ml etanollal készített oldatához cseppenként, 50 perc alatt és 20 *C körüli hőmérsékleten 210 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát oldatot adunk. A reakdóelcgyet 2 óra és 20 percen keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 40 °C-on az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot 1000 ml desztillált vízzel felvesszük és 3x300- 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Vízzel mossuk, majd a szerves extraktumokat vízmentes magnézi8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
