200740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkadién-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200740 B don dolgozunk, azonban 5 g N-(3-dimetil-amino-3- benzoil-propenilidén)-N-metil-metil-ammóniumtetrafluoro-borátból 7,9 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 3,1 g etil-fenil-tio-acctát 50 ml etanollal készített oldatából indulunk ki Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, eluensként dklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, így 4,1 g 5-dÍmetilamino-5-benzoil-2-fenil-tio-2,4-pentadiénsav-etil észtert kapunk, amely 58 °C-on olvad. Az N-(3-dimetil-amino-3-benzoil-propenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borá tot a következőképpen állíthatjuk elő: A 24. példa szerűd dolgozunk, amelynél az N-(3- dimetil-amino-3-fenil-propenilidén)-N-metil-met il-ammónium-tetrafluoro-borát előállítását ismertettük, azonban 9,3 g 4-dimetü-amino-l-fenil-3-butén-l,2-dionból és 103 g trietil-oxónium-tetrafluoro-borátból és 3,2 ml dimetil-amin 140 ml diklórmetánnal készített elegyéből indulunk ki. 30 ml etil-acetátban 5 g N-(3-dimetil-amino-3-benzoilpropenilidén)-N-metil-metil-ammónium-tetraflu oro-borát válik ki, amely 140 °C-on olvad. A 4-dimetil-amino-l-fenil-3-butén-13-diont a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példában a 4-dimetU-ammo-2-oxo-krotonsav-etilészter előállításánál leüt módon dolgozunk, azonban 25 g l-fenil-propán-l,2-dionból és 283 g N,N-dimetil-formamid-dietil-acetáB>ól indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagéloszlopon, eluensként etil-acetátot használunk, így 93 g l-(dimetil-amino-etenil)-3-fenil-propán-l,2- diont kapunk, amely 88 °C-oo olvad. 57. példa A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,4 g 2-dimetil-amino-5-(2,4,6-trimetil-benzil-tio)mukonsav-dietilészterből, 32 ml vizes, 12n hidragén-klorid-oldatból és 80 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 90 percen keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten keveijük. 100 ml forrásban lévő dklohexánban való átkristályosítással tisztítjuk, így 4,28 g 2-hidroxi-5-(2,4,6-trimetil-benzil-tio)-mukonsavdietiésztert kapunk, amely 120 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(2,4,6-trűnetil-benzil-tio)' mukonsav-dietilészert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállításakor ismertettünk, azonban 10 g N-(3- dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N -metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátból 21 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 8,8 g etil-(2,4,6-trimetil-benzil-tio)-acetát 80 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél-oszlopon, ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk eluensként, így 6,44 g 2-dimetil-amino- 5-(2,4,6-trimetil-benzil-tio)-mukonsav-dietilészte rt kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. Az etil-(2,4,6-trimetü-benzil-tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 29. példában az etil-(4-metil-benzil-tio)-acetát előállításánál ismertetett módon dolgozunk, 43 azonban' 10^25 g 2,4,6-trimetil-benzil-kloridból 323 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 7,1 g etil-2-merkapto-acetát 150 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki így 11,1 g etil-(2,4,6-trimetil-benzil-tio)-acetátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. 58. példa A 2. példa szerinti eljárásai dolgozunk, azonban 9 g 2-dimetil-amino-5-(2-naftil-mtil-tio)-mukonsav-dietilészterből 42 ml vizes, 12n hidrogén-klorid-oldatból és 100 ml etanolból indulunk ki. Az elegyet 1 percen keresztül forraljuk, majd 20 °C körüli hőmérsékletre lehíkjük. 100 ml forrásban lévő dklohexánban átkristályosítással tisztítjuk, így 7 g 2-hidroxi-5-(2-naftil-metil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk, amely 88 °C-on olvad. A 2-dimetil-amino-5-(2-naft»l-metil-tio)-mukonsav-dietilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, amelyet a 2-dimetil-amino-5-fenil-tio-mukonsav-dietilészter előállításakor ismertettünk, azobnan 10 g M-(3- dimetil-amino-3-etoxi-karbonil-propenilidén)-N -metil-metil-ammónium-tetrafluoro-borátból 21 ml etanolos, 2 mólos nátrium-etilát-oldatból és 9,1 g etil-2-naftil-metán-tio)-acetát 100 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagél-oszlopon, eluensként dklohexán és etil-acetát 80:20 térifogatarányú elegyét használjuk, így9g 2-dimetil-amino-5-(2-naftilmetil-tio)-mukonsav-dietilésztert kapunk, sárga olajként, amelyet a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználtunk. Az etil-(2-nafitil-metil-tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: A 29. példában az etil-(4-metil-benzil-tio)-acetát előállításakor ismertetett módszerrel dolgozunk, azonban 20 g 2-bróm-etil-naftalinból 5,1 g nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos szuszpenziójából és 10,9 g etil-2-merkapto-acetát 200 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki Kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként dklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk, így 12 g etil-(2-naftilmetil-tio)-acetátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények egy (I) általános képletű vermietet önmagában vagy más, gyógyászatban kompatibilis, inert vagy fiziológiásán hatásos anyaggal együtt tartalmazza. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket orálisan parenterálisan, rektálisan vagy lokálisan lehet alkalmazni. Szilárd, orális készítmények a tabletták, pilulák, porok (zselatinkapszula, ostya), granulátum. Ezekben a készítményekben a találmány szerint a hatóanyagot egy vagy több töltőanyaggá, mint keményítővel cellulózzal szacharózzal laktózzal vagy kovasavval keverik össze. A készítmények a töltőanyagon kívül tartalmazhatnak más segédanyagokat sl mint egy vagy több lubrifikánst, így magnéziumsztearátot, vagy talkumot, színezőanyagot, bevonó-44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
