200690. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peném vagy karbapeném antibiotikumot tartalmazó készítmény előállítására
HU 200690 B A találmány tárgya eljárás új készítmény előállítására, amely peném vagy karbapeném antibiotikumot tartalmaz aminosav-származékkal együtt. A találmány tárgyát képező eljárás bakteriális fertőzések kezelésére, amelynek során a betegnek egyidejűleg vagy egymást követően peném vagy karbapeném antibiotikumot és legalább egy, N-acilezett aminosavat adagolunk. A peném és karbapeném antibiotikum vegyületek ismertek és nagy jelentőségűek a bakteriális fertőzések kezelésében. Bár ezek a peném és karbapeném antibiotikumok kiváló antibakteriális hatásúak és egyéb kedvező tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek nagy mértékben alkalmassá teszik a vegyületeket gyógyászati felhasználásra, számos hátránnyal is rendelkeznek. Ezek közül az egy az, hogy a vesére toxikusak és gyakran rendelkeznek olyan mellékhatással, amely a vesét károsítja, így tehát ezek a peném és karbapeném antibiotikumok nem alkalmazhatók olyan betegeknél, akik veserendellenességben szenvednek vagy várhatóan veserendellenesség fog náluk kialakulni. így tehát ezek a peném és karbapeném származékok nagyon sok olyan betegnél nem alkalmazhatók, akiknél különben ezeket az antibiotikumokat kellene alkalmazni. A vesére kifejtett toxicitás különösen akkor akut, ha az antibiotikumokat intravénásán vagy intramuszkuláris injekcióval nagy mennyiségben adagoljuk. Azt tapasztaltuk, hogyha a peném vagy karbapeném származékokat acilezett aminosavak bizonyos csoportjával együtt vagy effektiv együtt alkalmazzuk, a vesére kifejtett toxicitás lényegesen csökken. A 7614 számú európai közrebocsátási irat dipeptidáz inhibitoroknak az alkalmazását írja le a találmány szerinti antibiotikumokhoz hasonló antibiotikumokkal együtt. Ezek a dipeptidáz inhibitorok azonban szerkezetileg különbözőek a találmányunk szerint alkalmazott aminosavaktól, és teljesen eltérő célra alkalmazzák azokat. A találmányunk szerint alkalmazott aminosavak kicsi dipeptidáz inhibitor aktivitással rendelkeznek vagy egyáltalán nem mutatnak ilyen hatást. A találmányunk tárgya tehát olyan készítmény, amely a) peném vagy karbapeném antibiotikumot és b) olyan aminosav gyógyászatiig elfogadható N-acilezett származékát, vagy ennek sóját tartalmazza, amelyben az aminocsoport és a karboxilcsoport telített szénhidrogénlánchoz vagy szénatomhoz kapcsolódik, azzal a kikötéssel, hogy az aminosav nem ornitin, lizin, fenilalanin vagy fenil-glicin önmagában. A 85307427.6 számú európai szabadalmi bejelentés olyan készítményt ismertet, amelyben az aminosav ornitin, lizin, fenil-alanin vagy fenil-gli-1 cin. A találmányunk szerint alkalmazott peném és karbapeném antibiotikumok vonatkozásában különösebb megkötést nem alkalmazunk, véleményünk szerint az N-acilezett aminosavnak az antibiotikumokkal együtt való alkalmazása független a speciális antibiotikumtól. Különösen előnyösen alkalmazható peném és karbapeném antibiotikumok az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek. A képletben Y jelentése kénatom, metiléncsoport vagy metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, R1 jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilvagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített l,3-diazabiciklookt-2- enil-csoport, 1-4 szénatomos alkánimidoil-csoporttal helyettesített azetidinil-csoport, adott esetben karbamoil és/vagy 1-4 szénatomos alkánimidoil-csoporttal helyettesített pirrolidinilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített tetrahidropirimidinil-csoport, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen amino-(l-4 szénatomos alkilidinil-amino-csoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal helyettesített amidinocsoporttal, azetidinilcsoporttal, 4,5-dihidrotiazolil-csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport. R1 jelentésében az előnyös csoportok a következők: etil-, 2-(aminometilén-amino)-etil-, N^N^-dimetil-amidino-metil-, N1,N1,N2-trimetilamidinometil-, 3-pirrolidinil-, l-formimidoil-3-pirrolidinil, l-acetimidoil-3-pirrolidinil-, l-propionimidoil-3- pirrolidinil-, 2-metoximetil-1,4,5,6-tetrahidro-5-pirimidinil-, l-acetimidoil-3-azetidinil-, N1-metil-N1- (2-propinil)-amidino-metil-, N 1-(2-fluor-etil)-N1- metilamidino-metil-, ^-(S-fluor-propilj-N^metilamidino-metil-, N1-(3-fluor-propil)-N1-metilamidino-metil-, N-metil-N1-(2,2,2-trifluor-etil)-amidino-metil-, l-(3-azetidinil)-etil-, l-(4,5-dihidro-2- tiazolil)-etil-, 5-karbamoil-3-pirrolidinil-, 1-acetmidoil-5-karbamoil-3-pirrolidinil", 1-butirimidoil-3-pirrolidinil-, N1-(2-fluor-etil)-N1-metilamidino-, N-(3-fluoro-propil)-N-metilamidino-, N-metil- N^p^-trifluor-etilJ-amidino-, 2-ciano-etil-, 1- ciano-etil-, 2-ciano-l-metil-etil-, 2-(l-aminoetilidén-amino)-etil, 2-metil-l,3-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-én-7-il-, 2-metoxi-metil-l,3-diazabiciklo[33.0]okt-2-én-7-il-csoport. A találmányunk szerint az antibiotikumok gyógyászatiig elfogadható sóit és észtereit is alkalmazhatjuk. A találmányunk szerint alkalmazható (I) általános képletű vegyületek példáiként a következő táblázatban felsorolt vegyületeket ismertetjük, a képletben R1 és Y jelentése a táblázatban megadott. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
