200689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bőrön keresztül felszívódó, hatóanyagként pirazolo /1,5-a/ piridin- származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200689 A vertünk, majd a keveréket rázás (keverés) közben 75 *C hőmérsékleten tartottuk. Emellett egy másik keveréket is készítettünk: 0,095 g metil-p-hidroxi-benzoátot és0,095 g propil-p-hidroxi-benzoátot ll,4gpropilén-glikolban feloldottunk, és a keletkező oldathoz 360 g tisztított vizet adtunk. Ezt követően a keveréket 75 'C-hőmérsékletrc hevítettük. Ezután az oldatot hozzáadtuk az előző oldathoz és rázás (keverés) közben latex-szé alakítottuk. A latexet ezután ldhűtűttük és addig kevertük, amíg hidrofil kenőccsé nem szilárdult 4. példa-380 g fehér vazelint 95 g cetanolt, 47,5 g mustárolajos méhviaszt 47,5 g szerbi tán-szeszquioleátot, 47 3 g macrogolt és 50 g ibudilastot együtt hevítve feloldottunk, majd az oldatot 75 ‘C hőmérsékleten tartottuk. Az oldathoz ezután egy olyan, előzőleg elkészített oldatot adunk, melyet a következőképpen hoztunk létre: 0,95 g metil-p-hidroxi-benzoátot és 0,95 g butil-p-hidroxi-benzoátot körülbelül 374 ml tisztított vízhez adtunk hozzá és a keveréket 80 'C hőmérsékletre hevítettük. Az így keletkező oldatot keveréssel latex-szé alakítottuk, majd kihűtöttük és addig kevertük, amíg felszívódó kenőccsé nem szilárdult. 5. példa: 25 g sztearü-alkoholt, 5 g sztearin savat, 5 g polietilén-glikd-6000-et és 5 g 1,2,6-hexantriolt együttesmi feloldottunk, 80-85 *C hőmérsékletre történő melegítéssel, majd 53 g ibudilastot adtunk hozzá és öszszekevertük. Ehhez az oldathoz ezután 60 g - külön készített, 90 *C-ra melegített és kevert - propilén-glikolt adtunk. Ezt követően a keletkező keveréket rázás (keverés) közben addig hűtöuük, amíg FAPG kenőccsé nem szilárdult 6. példa: 1 g Carboball-934-et adtunk 20 g tisztított vízhez, hagytuk megduzzadni, majd egy olyan oldatot adtunk hozzá, melyet 12 g propilén-ghkol, 30 g etanol, 2 g diizopropil-adipát és 53 g ibuilast összekeverésével hoztunk létre. Ezután a keverékhez egy külön készített másik oldatot adtunk, melyet 1,1 g diizopropanolaminnak 10 ml tisztított vízben történő feloldásával hoztunk létre. Ezután további 23,9 g tisztított vizet adtunk hozzá az oldathoz, és rázás (keverés) közben homogén kenőcsgéllé alakítottuk. 7. példa: 5 g ibudilastot oldottunk fel 100 ml szilikonra kötőanyag oldatában. Az így keletkező folyadékot egy nem-merev PVC lemezre vittük fel és 60 *C hőmérsékleten, 30 percig szárítottuk, tapasz-készítmény előállítása céljából. 1. vizsgálat: Az előbbi példák szerint készített, bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítmények mérése a bőrön keresztül történő felszívódási arány meghatározása céljából történt A vizsgálati eljárás a következő volt egy körülbelül 3 kg tömegű, albino nyúl hátát hajnyírógép segítségével leborotváltuk, majd a fenti példákban ismer3 tetett eljárásoknak megfelelőm! készített, minden egyes kenőcs 1,5 g-nvi mennyiségét felvittük a leborotvált bőrfelületre, öt (kával a kenőcs alkalmazását követőenmeghatároztuk a bőrfelületen maradt ibudilast mennyiségét, és kiszámítottuk a hatóanyag felszívódási arányát. Az eredményeket az l.sz. táblázat szemlélteti. 4 1. Táblázat: A kenőcsök ibudilast tartalmának felszívódási arányai Példa A kenőcs típusa Felszívódási arány (%) 1 Olajos kenőcs 173 2 Macrogol kenőcs 3,5 3 Felszívódó kenőcs 42,6 4 FAPG kenőcs 13,1 Az ibudilast bőrön keresztül történő felszívódása minden egyes vizsgált kenőcs esetében megfigyelhető volt Különösen a felszívódó típusú kenőcs esetében mértünk magas, bőrön keresztüli felszívódási arányt 2. vizsgálat* A fenti példák szerint előállított, a bőrön keresztül felszívódó kenőcsök alkalmazását követően megmértük a hatóanyag szérumkoncentrációit. Ezt a vizsgálatot a következőképpen végeztük el: egy körülbelül 3 kg tömegű, albino nyúl hátát hajnyírógép segítségével leborotváltuk, majd a 4. példa szerint készített kenőcs 1,6 g-nyi mennyiségét alkalmaztuk egy-egy nyúl esetében. Meghatározott idő elteltével vérmintákat vettünk, s centrifugálás után nagyteljesítményű folyadék-kromatográfiás módszer segítségével meghatároztuk az ibudilast szérumkoncentrációit Az eredményeket a 2. Táblázat szemlélteti 2. Táblázat: Az ibudilast szérumkoncentrációi nyúl esetéből ng/ml Hatóanyag 1 (ka 2 óra 3 óra 4 óra 6 óra Felszívódó kenőcs 62 119 68 92 77 Az ibudilast szérumkoncentrációi a kenőcs alkalmazását követően egy óra múlva kezdtek emelkedni, és ezek a magas értékek hosszú időn keresztül fennmaradtak, ami a bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítmény hatékonyságára utal. Amint azt a korábbiakban megállapítottuk, a találmány szerint előállított, a bőrön keresztül felszívódó gyógyszerkészítmények alkalmazása esetén a hatóanyag perorális adagolásához képest sokkal enyhébbek a mellékhatáscár, mint például az émelygés, há-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
