200688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás malária elleni gyógyszerkészítmény előállítására
HU 200688 B Chloroquint, vagy 100-200 mg 10-0-methylfloxacrint adagolunk. A második dózis további 3 napon keresztül ismétlődik, és általában napi egy adagban alkalmazható. Ha az Artemisinint vagy származékait a második csoportban tartozó más malária-ellenes szerekkel kombináljuk, a készítmény hasonló módon adagolható. Felnőtt betegnek általában dihidroartemisinin (0,2-l,5 g) és Chloroqiin (200-400 mg) vagy 10-0- methylfloxacrin (200-400 mg) kombinációját adagoljuk, amelyet 6 óra elteltével egy második dózis követ, amely 0,2-1,5 g dihidroartemisininből és 100- 200 mg Chlaroquinből vagy 100-200 mg 10-0- methylfloxacrinből áll A második dózist tovább 3 napon keresztül napi egy adagban adagoljuk. Felnőtt betegnek adagolható Arteether (0,2-1,5 g) és Chloroquin vagy 10-0-metilfloxacrin (200-400 mg) kombinációja. Az első dózistó óra elteltével másodüt dózis követi, amely 0,2-1,5 g Arteethert és 100-200 mg Chloroquint vagy 10-0-metilfloxacrint tartalmaz. A második dózist további 3 napon keresztül napi egy dózisban adagoljuk. A hatóanyagkombinációt gyógyszerészeti hordozóanyagokkal orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakít jnlr Orális adagolásra alkalmazható hordozóanyagok az inert hígító- vagy töltőanyagok, amelyek tabletta, por, kapszula vagy hasonló készítmények előállítására felhasználhatók. A készítmény kívánt esetben további adaglékanyagokat, így aromaanyagokat, kötőanyagokat, és más adalékanyagokat tartalmazhat Előnyösen alkalmazható például a tabletta-készítmény, amely adalékanyagkém nátrium-citrátot valamint oldható anyagokat így keményítőt alginátot és komplex szipkátokat valamint kötőanyagot így poli(vinil-pirrolidon)-t szacharózt zselatint vagy gumiarábikumot tartalmaz. A tabletta előállításához alkalmazhatók még csúsztatószerek, így magnézium-sztearát nátrium-laurilszulfát és taíkum. A szilárd halmazállapotú készítmény puha vagy kemény zselatin kapszulába tölthető. Ehhez előnyösen alkalmazható a lak tóz és nagy móltömegű polietilénglikd. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. 1 1. példa Artemisinin, dihidroartemisinin és Arteether szubkuratív dózisát és Chloroquin, 10-0-meülfloxacrin, Metfloquin és Pyrimethamin szubkuratív dózisát tartalmazó kombináció színergetikus hatása Chloroquin-érzékeny Plasmodium berghei fertőzés esetén svájci egereknél. A kísérletek során a schizontozid hatást vizsgáljuk a vérben Raether és Fink 28 napos tesztjével (Ann. Trop. Med. and Parasit-, 73,503-526 /1977/). A vizságlatokhoz véletlenszerűen kiválogatott hím és nőstény svájci egereket alkalmazunk, amelyek a Hoechst India Ltd., Mulund, Bombay tenyészetből származnak. Az állatok Eperythrozoon cocoides fertőzéstől mentesek. Az állatokat 22-25 'C hőmérsékleten tetszőleges száraztakarmányon és vízen tartjuk. A vizsgálatokhoz a London of Hygiene and Tropical Medicines által szállított gyógyszer érzékeny Plasmodium berghei K-173 és Chloroquinnal szem-3 ben bizonyos mértékben rezisztens P. berghei (NS) törzset alkalmazzuk. A törzsek 1 xlO7 parazitával fertőzött vörösvérsejteket hordozó egereknél intraperitoneális inokulálás után halálos fertőzést okoznak. A vizsgált hatóanyagokat Raether és Fink (idézett mű) módszerével orálisan és szuhkután adagoljuk. Az Artemisinint, a dihidroartemisinint és az Arteethert kétszer finomított kukoricaolajban homogenizáljuk és szuszpenzió formájában az egereknek szubkután inokuláljuk. A hatóanyagokat 5 napon keresztül adagoljuk. Az első adagot a fertőzés után 2 órán belül (D+O), majd a további adagokat egy napos intervallumban (D+l), D+2, D+3 és D!4) adagoljuk. A vizsgált egerektől D+4 és D+28 napok között különböző intervallumokban a hátsó farokvégből vérkenetet veszünk, amelyet Giemsa-oldattal színezünk. Az egerek a D+28 naptól kezdve mentesek a P. berghei törzstől és teljesen gyógyultnak minősülnek. Minden dózishoz legalább 12 egeret vizsgálunk. Az Artemisinin, a di h y droartem i s in in és az Arteether szubkuratív dózisát, valamint a Chloroquin, Megfloquin, Pyrimethamin, vagy 10-0-metylíloxacrin szubkuratív dózisát tartalmazó kombináció színergetikus hatását Chloroquin-érzékeny P. berghei törzzsel ferőzött egereken orális adagolás esetén az 1. táblázatban, szubkután adagolás esetén a 2. táblázatban mutatjuk be. Az adatokból látható, hogy az alkalmazott hatóanyagkombináció orális vagy szubkután adagolással teljes mértékben meggyógyíthatja a Chloroquin-érzékeny P. bergheivel fertőzött egereket. 4 1. táblázat Összetétel Orális Egerek Gyógyulás dózis száma (%) (mg/kgx5) hloroquin (kurativ dózis) 12,5 Chloroquin 25 100 (szubkuratív dózis) 10 27 40 10-0-Methylfloxacrin (kurativ dózis) 10 12 100 10-0-Methylfloxacnn 5 20 55 Mefloquin (kurativ dózis) mefloquin (szubkuratív 7,5 20 100 dózis) 2,5 Pyrimethamin (kurativ 32 6 dózis) 7,5 Pyrimethamin 16 100 (szubkuratív dózis) Artemisinin (kurativ 1,25 16 18 dózis) 200 Artemisinin (szubkuratív 12 100 dózis) 100 20 40 Dihydroartemisinin (kurativ dózis) 100 12 100 Dihydroartemisinin (szubkuratív dózis) Arteether (szubkuratív 50 12 50 dózis) 100 Arteether (szubkuratív 12 91 dózis) 50 Artemisinin 15 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
