200685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás magas vérnyomás kezelésére szolgáló kombinációs gyógyszerkészítmény elöállítására
HU 200685 B Az injektálható oldatok előnyösen olyan izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket sterilizálhatunk, és amelyek segédanyagokat, így például konzerválószert, oldódást közvetítő szert, az ozmotikus nyomás szabályozására sókat, és/vagy S pufferoló anyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények, amennyiben szükséges, egyéb gyógyászatiig értékes anyagokat is tartalmazhatnak. így például előállíthatjuk a hagyományos keverési-, granulálási- és drazsírozási 10 eljárásokkal és körülbelül 0,1-75 tömeg%, előnyösen 1-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az eljárásban a hatóanyagokat az említett segéd- és adalékanyagokkal egy keverő berendezésben 5-50 °C hőmérsékleten összekeverjük vagy fel- 15 oldjuk, majd például tablettává préseljük vagy zselatin kapszulává vagy ampulává csomagoljuk. A továbbiakban felsorolt példák találmányunk magyarázására, és nem korlátozására szolgálnak. 20 1. Példa Ramipril (A) és Piretanid (B) kombináció hatása spontán hipertenziós patkányokra 10 db spontán hipertenziós patkányt (Wistar Kyoto) vizsgáltunk, és a kísérlet során anyagcserés 25 ketrecekben tartottuk. A patkányokat orálisan gyomorszondán keresztül tilozban oldott Ramiprillel (A) (1 mg/kg) és Piretaniddal (B) (1,2 és 16 mg/kg) kezeltük. A kontroll csoportok csak tilozt kaptak. 5 óra elteltével megállapítottuk a kiválasztott vizelet 30 mennyiséget, majd 5 óra elteltével a nátrium kiválasztást, valamint az átlagos vérnyomást is meghatároztuk. 3 1. Táblázat 35 5 órán keresztül mért vizelet-kiválasztás vizelet mennyiség (mX/100 y.5) Tilóz (1 ml/kg) 460±65 40 A (1 mg/kg) 760 ±185 B (1 mg/kg) 900 ±180 B (2 mg/kg) 1470 ±140 B (16 mg/kg) 3520 ±405 A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg) 1100 ±145 45 A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg) 1545 ±130 A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg) 3590 ±285 2. Táblázat 5 órán keresztül mért nátrium-kiválasztás 50 mNa (xaeSD ± SEM) (nmól/150 g.5ó) Tilóz (1 ml/kg) A (1 mg/kg) B(1 mg/kg) B (2 mg/kg) B (16 mg/kg) A (1 mg/kg) + B (0 mg/kg) B (2 mg/kg) A (1 mg/kg) + A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg) 0,513 ± 0,076 ±0,031 0,021 ±0,0009 ±0,003 0,080 ± 0,049 ±0,016 55 0,082 ±0,057 ±0,021 0,156 ± 0,063 ±0,022 0,462 ±0,146 ±0,052 0,157 ± 0,050 ± 0,321 0,158 ± 0,033 ±0,012 60 Az ábrán az átlagos vérnyomás időlefolyását (MBPt) a kiindulási vérnyomás MBPo) százalékban adtuk meg. Az egyes görbék jelentései a követ- 65 4 kezők: Tilóz (1 mg/kg): b görbe A (1 mg/kg): a görbe B (1 mg/kg): b görbe B (2 mg/kg): c görbe A (1 mg/kg) + B (1 mg/kg): g görbe A (1 mg/kg) + B (2 mg/kg): f görbe A (1 mg/kg) + B (16 mg/kg): e görbe 2 Pé/daRamipril (A) és Piretanid (B) orális kombinációs készítmény előállítása 1000 tablettát állítunk elő a következő segédanyagokkal, miközben minden egyes tabletta 1 mg A és 1 mg B vegyületet tartalmaz: A lg B lg kukoricakeményítő 140 g zselatin 7,5 g mikrokristályos cellulóz 2,5 g magnézium-sztearát 2,5 g Az A és B vegyületekt vizes zselatin-oldattal keverjük. A keveréket szárítjuk és granulátummá őröljük. A granulátot mikrokristályos cellulózzal és magnézium-sztearáttal, valamint kukoricakeményítővel összekeverjük. A keletkezett granulátumot 1000 tablettává préseljük, miközben minden egyes tabletta 1 mg A és 1 mg B vegyületet tartalmaz. 3. Példa Ramipril (A) és Piretanid (B)-t tartalmazó parenterális kombinációs készítmény előállítása A hipertónia kezelésére alkalmas injekció oldat előállítása a következőképpen történik: A felhasznált anyagok A 0,25 g B 0,25 g metil-paraben 5,0 g propil-paraben lg nátrium-klorid 25g injekcióhoz alkalmas víz 51 Az A, B vegyületeket, a konzerválószert, és a nátrium-kloridot injekcióra megfelelő vízzel feloldjuk, és az injekcióra megfelelő vízzel 51-re feltöltjük. Az oldatot sterilen szűrjük, és csíramentesre sterilezett üvegekbe töltjük, majd sterilizált gumisapkákkal lezárjuk. Minden egyes üveg 5 ml oldatot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására angiotenzin-konvertáló enzimgátló vagy annak fiziológiailag elviselhető sójának, valamint hurokdiuretikum vagy annak fiziológiailag elviselhető sójának felhasználásával, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű ACE-gátló anyagot - a (III) általános képletben R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzil-csoport -vagy sóját 4:1 és 1:10 közötti tömegarányban a 3
