200609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív foszfino-szénhidrogén csoport (VIII) csoporthoz tartozó fémekkel képezett komplexei és a vegyületeket tartalmazó tumorellenes készítmények előállítására
1 HU 200609 B T A találmány tárgya eljárás új bisz[bisz(difenil-foszfinojszénhidrogén] és bisz[difenil-foszfino(difenilarzénojszénhidrogén] - VEI csoporthoz tartozó fémvegyiiletek előállítására. Ezen vegyületek gátolják a tumorsejtek növekedését. A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó tumorsejt-növekedést gátló vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új készítményekkel az ilyen tumorsejtekkel bíró gazdaállatokat kezelhetjük. A VIE csoporthoz tartozó átmeneti fémkomplexeket, különösen a diamino-platina-dikloridot és többféle rák kezelésére történő felhasználását, (például here és petevezeték karcinomák) a következő irodalmi helyeken írták le: - J. J. Cleare and P. C. Hydes, Metal Ions in Biological Systems, Vol. 11.- H. Sigel Edit., Macel Dekker. New York (1980), 1-62 és- S. Haghighi and C. A. McAuliffe, Rev. Inorg. Chem., 3, 291-351 (1981). További kutatást végeztünk a cisz-diamino-platina-diklorid alapú fémamin-komplexek tekintetében. Ezek a vegyületek számos antitumor tesztrendszerben nem mutatnak hatást egéren, vagy csak kismértékű hatással rendelkeznek a hatásos platinavegyületekhez képest. A nem nitrogén tartalmú ligand rendszerek fémkomplexeit kevéssé tanulmányozták, kivéve a későbbiekben említett foszfino-szénhidrogén csoport IB fémkomplexeket. Egyiknek sincs azonban lényeges tumorellenes hatása [S. Haghighi és C. A. McAuliffe, Rév. Inorg, Chem.. 3, 219-351 (1981)]. A mai napig fennáll tehát az igény, hogy a rák kezelésére alkalmas új kemoterápeutikumokat találjunk. A kívánt kemoterapeutikumoknak bizonyos tumorok ellen nagyobb hatást kell kifejteni, vagy pedig a tumorok szélesebb spektruma ellen kell hatniuk. Fontos továbbá, hogy az ilyen vegyületek képesek legyenek a már meglévő tumorellenes készítményekkel szemben kialakult rezisztencia letörésére. Új (I) általános képletű gyógyászatilag aktív vegyületeket állítottunk elő, ahol az (I) általános képletben Di = Ö2 = foszfor vagy Di = foszfor és D2 =t arzén, A jelentése (CH2)2, vagy cisz-CH=CH; Xi = X2 jelentése egyidejűleg halogénatom vagy az egyik halogén vagy nitrát; Y ha jelen van, akkor jelentése halogenid, nitrát, perklorát, triflát; n értéke 0, 1 vagy 2; M jelentése CO(II), Rh(I), Rh(EI) vagy Pd(II). A nitrogénmentes fémkomplexek fontos tumorellenes hatást mutatnak. Meglepő jó hatással rendelkeznek a P388 limfocita leukémia és a B16 melanoma ellen. Különösen a B 16-os melanoma elleni nagyfokú aktivitás jelentős. A hatást különösen meglepőnek találjuk, mivel a legtöbb vegyület kationogén és a megfelelő kationogén amino-platina komplexek nem mutatnak tumorellenes hatást. Ebben a tekintetben utalunk Nelson és társai [J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1778 (1975)] cikkére, ahol leírják a bisz[cisz-1.2-bisz(difenil-foszfino)etilén]-diklór vas(II) és a bisz[-cisz-l,2-bisz(difeni]-foszfino)-etilén]-diklór-vas(RI)-tetrak]ór-feiTát(III) vegyületeket. Sacconi és társa, az Inorg. Chem.. 20, 3423 (1981) irodalmi helyen a fent említett vas(II) komplex röntgenkristályos szerkezetét írják le. Chatt és társai, J. Chem. Soc., 5504 (1961) irodalmi helyen megtalálható a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-bróm-kobalt(E)-bromid leírása. Sacco és társai Gazz. Chim. Ital., 93, 687 (1963) számos bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]kobalt(E) komplexet, többek között bromidot, jodidot, perklorátot és nitrátot, valamint bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)diperklorátot írnak le. Schmid és társai Z. Naturforsch., 20b, 1008 (1965) a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfmo)-etán]klór-kobalt(II)kloridot ismertetik. Sacco és társai, J. Chem. Soc., 3274 (1964) a bisz[l,2(difenil-foszfino)-etán]-ródium(I)-kloridot és perklorátját és tetrafenilborát analógokat írnak le. Arnold és társai, Chem. Phys. Lett., 19, 546 (1973) a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfmo)-etán]diklór-ródium(ni)kloridot írják le. Hieber és társai. Chem. Bér., 99, 2607 (1966) a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-iridium(I)kloridot ismertetik. Sacco és társai, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 589 (1966) számos bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-iridium(I) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot) és bisz[l,2-bísz(difenil-foszfino)-etán]-peroxo-iridium(III)perklorátot ismertetnek. Ezt az utolsó vegyületet részletesen ismertetik G. Rouschias és társai, J.Chem. Soc., Dalton Trans., 2531 (1974), Chatt és társai, J. Chem. Soc., 2537 (1962), és leírják a bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)dinitrátot és a bisz[l,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-palládium(II)dibromidot. Feltham és társai, J. Chem. Soc., 4587 (1964) ismertetik a bisz[ 1,2-bisz(difenil-foszfino)etán]-palládium(II)diperklorátot. Westland, J. Chem. Soc. A., 3060 (1965) ismertet több bisz[ 1,2- -bisz(difenil-foszfíno)-etán]-palládium(II) komplexet (kloridot, bromidot, jodidot, perklorátot). Struck és társai, J. Med. Chem., 9, 414 (1966) ismertetik az 1.2- -bisz(difenil-foszfíno)-etán citotoxikus hatását, ezt a vegyületet kiindulási anyagként használják számos gyógyszerkészítmény hatóanyagának előállítására és kezelésre. A fenti irodalmak közül egyikben sem történt említés a találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati készítményben történő felhasználásáról. Hill, Johnson és Mirabelli a 0 151 046. sz. európai szabadalmi bejelntésben tumorellenes gyógyszerkészítményeket és hatóanyagait írják le, mégpedig [alfa-omega-bisz(diszubsztituált foszfinoj-szénhidrogén]diarany(I), diarany(IE), diezüst(I) és diréz(I) származékokat alkalmaznak. Bemers-Price, Mirabelli, Johnson és Sadler, továbbá a 0 164 970. sz. európai szabadalmi bejelentésben [bisz/bisz(difenil-foszfíno)-szénhidrogén]-, [bisz/bisz (dietil-foszfino)-szénhidrogén]- és bisz[(difenil-foszfino-dietil-foszfmo)-szénhidrogén], arany(I), ezüst(I), vagy réz(I) komplexeket vagy trisz-[bisz(difenil-foszfino)-etán]-diréz(I) komplexet tartalmazó gyógyszerkészítményeket írnak le. Ezekben az irodalmakban sem utalnak azonban a VIII csoporthoz tartozó fémkomplexekre, vagy, hogy ezek a vegyületek citotoxikus vagy bármilyen más gyógyászati hatással rendelkeznének. Nem valamennyi (I) általános képlet alá eső vegyület hozzáférhető. így például a [NiCl(difosz)2] + Cinem szintetizálható (lásd R. Morassi és A Dei, Inon:. Chim. Acta, 6, 314 (1972)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ?
