200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 keverjük és éterrel néhányszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott 590 mg nyers terméket szilikagélen kromtografáljuk és az eluálást fokozatosan végezzük hexán/20 % etilacetát-eleggyel. További elválasztást vékonyrétegkromtográfiás úton végzünk (85:15 arányú) hexán/etilacetát-eleggyel, mint eluáló szerrel. Ily módon 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. IR: 2950, 1740, 1710, 1650, 1440, 1360, 1040/cm. A 23. példánál használt kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő. 23a) 3-hexánsav-metilészter 5,9 g 3-hexánsav 50 ml éterrel készített oldatát kis feleslegben alkalmazott éteres diazometán-oldattal kezeljük. Ezután az elegyhez néhány csepp jégecetet adunk és az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot pedig desztilláljuk. Ily módon 5,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Fp. 62 °C (5 Hgmm). IR: 2950, 2220, 1730, 1430, 1250, 1160, 1010/cm. 23b) (2-oxo-4-heptUidén)-trifenilfoszforán 61 ml (1,3 mólos hexános) butillítium-oldatot 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 28,6 g trifenilmetilfoszfóniumbromid 300 ml vízmentes éterrel készített szuszpenziójához és a egészet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A kapott oldathoz ezután 0,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 5,04 g 23a) példa szerint előállított észter 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát és az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. A szerves fázist félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket szilikagél felett tisztítjuk és fokozatosan eluáljuk hexán/etilacetát-eleggyel. Ily módon 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3080, 2940, 1590, 1400, 1120, 700/cm. 23c) (7S£R,6R,7R)-7-benzoiloxi-6-[(lE)-3-oxo-1- -okten-5-inil}-2-oxabiciklo[3.3,0]oktan-3-on 7,4 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on [E. J. Corey és mtsai., J. Chem. Soc., 91, 5675 (1969)] és 10,3 g 23b) példa szerint előállított foszforán 200 ml vízmentes toluollal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 5,5 óra hosszat. A reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és a maradékot szilikagél felett kromatografáljuk és az eluálást fokozatosan végezzük hexán/40 % etilacetát-eleggyel. Ily módon 9,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3020, 1780, 1730, 1640, 1460, 1280, 1170, 1120, 1070, 975, 715/cm. 23d) (lS,5R,6R,7R)-7-benzoiloxi-6-[(lE)-(3S)-3- -hidwxi-l-okten-5-inil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3- -on 5,81 g nátriumbórhidridet beviszünk 9,5 g 23c) példa szerint előállított keton 307 ml vízmentes metanollal készített és -40 °C-ra hűtött oldatához és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. A felesleges nátriumbórhidridet 9,62 ml jégecet adagolásával elbontjuk és az elegyet 30 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az oldatot néhányszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk. magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Az epimer alkohol elkülönítése érdekében, a kapott 9,75 g nyers terméket gondosan kromatografáljuk szilikagélen és az eluálást fokozatosan végezzük pentán/éter-eleggyel. Ily módon 4,4 g cím szerinti terméket kapunk. IR: 3450, 3000, 2950, 1780, 1720, 1610, 1450, 1270, 1180, 1110, 1060, 980, 715/cm. 23e) (lSJ)R,6R,7R)-6-[( 1E)-(3S)-3-hidroxi-l-okten-5-inil]-7-hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 712 mg vízmentes káliumkarbonátot beviszünk 4,3 g 23d) példa szerint előállított alkohol 47 ml metanollal készített oldatába és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. Ezután jéggel való hűtés közben 0,72 ml tömény hidrogénklorid-oldatot adunk cseppenként a reakcióelegyhez és az egészet betöményítjük vákuumban. A maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A nyers terméket szilikagél felett kromatografáljuk, az eluálást metilénklorid/aceton-eleggyel fokozatosan végezzük. Ily módon 2,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3950, 2940, 1770, 1420, 1160, 1070, 1030, 970/cm. 23f) (1S,5R ,6R ,7R)-6-[(l E)-(3S)-3-( tetrahidropi-ran-2-iloxi)-l-okten-5-inil]-7-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 1,0 ml dihidropiránt és 12,5 ml p-toluolszulfonsavat hozzáadunk 2,80 g 23e) példa szerint előállított diói 40 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Az oldatot metilénkloriddal hígítjuk és félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázisokat ezután semlegesre mossuk félig telített nátriumklorid-oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A nyers terméket szilikagél felett kromatografáljuk és fokozatosan eluáljuk hexán/40 % etilacetát-eleggyel. Ily módon 4,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2950, 1770, 1410, 1030/cm. 23 g) (2RSJaR,4R'5R,6aS)-4-[(JE)-(3S)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-l-okten-5-iniI]-2-hidroxi-5-(tetrahidropiran-2-iloxi )-perhidrociklopenta[b]furán 17,9 ml (20 %-os toluolos) diizobutilalumíniumhidrid-oldatot argongáz légkörben cseppenként hozzáadunk 4,3 g 230 példa szerint előállított lakton 84 ml toluollal készített és -70 °C-ra hűtött oldatához, A reakcióelegyhez 0,5 óra múlva hozzáadunk 1,0 ml izopropanolt és 8,97 ml vizet, majd az egészet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszat. A csapadékot kiszűrjük és metilénkloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 4,15 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. IR: 3900, 2900, 1460, 1340, 1250, 1190, 1120, 1010, 970, 880/cm. 23h) (5Z,13E)-(8R,9S,llR,12R,15S)-9-hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-17,18-tetradehidroproszta-5,13-diénsav és metilészter 115 ml (1,3 mólos hexános) butillítium-oldatot argongáz légkörben hozzáadunk 32,2 ml hexametildiszilazán 92 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -12 °C-ra hűtött oldatához. A keletkező színtelen lítium-hexametilszilazid oldatot 15 perc alatt argongáz légkörben cseppenként hozzáadjuk 34,0 g karboxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
