200601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxoprosztaciklin-származékok ellőállítására
1 HU 200601 B 2 hoz. Az elegyhez 30 perc múlva hozzáadunk 1,65 ml izopropanolt és az oldatot 0 °C hőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezután 16,5 ml vizet adunk az oldathoz és az egészet 10 percig keverjük, majd háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szántjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 353 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 3j) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15- -trihidroxi-19-metil-3k) 5,13,18-prosztatriénsav és ennek metilésztere 3j) 2,82 g 4-karboxibutiltrifenil-foszfóniumbromid 8 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához cseppenként hozzáadunk 12,2 ml metánszulfinilmetil-nátriumot abszolút dimetilszulfoxidban oldva (2,0 g 50 %-os nátriumhidrid szuszpenziót feloldunk 40 ml vízmentes dimetilszulfoxidban másfél óra alatt 70 °C-on argongáz légkörben) és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig argongáz légkörben. Az oldatot ezután cseppenként hozzáadjuk 353 mg 3i) példa szerint előállított laktol 5 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített és 50 “C-ra hűtött oldatához, majd az elegyet 3 óra hosszat keverjük 50 °C-on argongáz légkörben. Ezután 40 ml vizet adunk a reakcióoldathoz és az elegyet háromszor extraháljuk éterrel. A szerves kivonatokat elöntjük, a vizes fázist pedig 10 %-os citromsavval megsavanyítjuk (4-es pH-ra), majd egymás után extraháljuk: háromszor 1:1 arányú hexán/éter-eleggyel és háromszor tiszta metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen etilacetát/metanol-elegyben. Ily módon 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 3k) A 3j) példa szerint előállított prosztatriénsavat feloldjuk 2 ml metilénkloridban és az oldathoz éteres diazometán-oldatot adunk. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk metilénklorid/1-8 % etanol-elegyben. Ily módon 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk metilészter alakjában. IR: 3390, 3000-2860, 1735, 1670, 1650, 1440, 1170, 1055, 1020/cm. 31) 5,6-dihidro-5-jód-19-metil-18,19-didehidroprosztaciklin-metilészter Az lb) példában leírt módon járunk el és 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk 760 mg 3k) példa szerint előállított metilészterből. 3m) 5.6-dihidro-5-jód-19-metil-18,19-didehidroprosztaciklin-U ,15-diacetát-metilészter Az le) példában megadott módon járunk el és 1,20 g cím szerinti vegyületet kapunk 31) példa szerint előállított 1,10 g diol-kiindulási anyagból. 3n) 18,19-didehidro-l9-metUprostaciklin-U ,15- -diacetát-metilészter Az ld) példában ismertetett módon járunk el és 915 mg cím szerinti vegyületet kapunk 1.20 g 3m) példa szerint előállított diacetátból kiindulva. 4. példa 18,19-didehidro-19-metil-7-oxoprosztaciklin 130 mg 11,15-bisz(0-acetil>-18,19-didehidro-19- -metil-7-oxaprosztaciklin-metilészter 7,4 ml metanolos káliumhidroxiddal (1,94 g káliumhidroxid 12,9 ml víz és 64,6 ml metanol elegyében oldva) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük argongáz légkörben 3 óra hosszat. A reakcióoldatot ezután szobahőmérsékleten vákuumban betöményítjük és a maradékhoz 4 ml vizet adunk. A vizes oldatot egyszer extraháljuk éterrel és az éteres kivonatot elöntjük. A vizes fázist 10 %-os citromsav-oldattal (4,5-5,0-ös pH-ra) megsavanyítjuk és egymás után extraháljuk háromszor kloroformmal, egyszer kloroform/10 %> etanol-eleggyel és egyszer etilacetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 96 mg savat kapunk, amelyet tisztítás céljából szilikagélen kromatografálunk metilénklorid/30-40 % aceton/3-9 % etanol-elegyben. Ily módon 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3400 (sáv), 2940, 1740, 1710, 1665, 1440, 1370/cm. 5. példa 18,19-didehidro-19-metil-7-oxoprosztaciklin-trisz (hidroximetil)-aminometánsó 38 mg 4. példában leírt sav 2,0 ml acetontrillel készített oldatát 40 °C-ra melegítjük és hozzáadjuk 12 mg trisz(hidroximetil)-aminometán 0,1 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 14 óra hosszat. A felesleges oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 86 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 3400, 2940, 1740, 1705, 1665, 1440, 1370/cm. 6. példa 11,15-bisz( 0-2-tetrahidropiranil)-19-klór-18,19- -didehidro-7-oxoprosztaciklin-metilészter Az 1. példában leírt módon járunk el és 185 mg cím szerinti vegyületet kapunk 500 mg 18,19-didehidro-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-19-klórprosztaciklin-metilészter kiindulási anyagból. IR: 2950, 1740, 1710, 1660, 1440, 1370, 1050, 980/cm. A 6. példánál alkalmazott kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 6a) 3-klór-2-butenilmalonsav-etilészter 12,5 g nátriumot (kis darabokra vágva) egy háromnyakú lombikba teszünk, amely visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővei van felszerelve. Ezután 250 ml abszolút etanolt adunk cseppenként az elegyhez úgy, hogy az élénken forrjon. Ezt követően 80 g desztillált malonsavdietilésztert adunk cseppenként a meleg alkoholát-oldathoz. Az oldatot körülbelül 75 'C-ra engedjük lehűlni és cseppenként hozzáadunk 66,5 g cisz-transz-l,3-diklór-2-butént. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 1 óra hosszat. A kivált nátriumkloridot szűréssel elkülönítjük és a csapadékot metilénkloriddal mossuk. A szerves oldatot betöményítjük, a maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban be-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
