200597. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes hatású szulfonil-karbamid-származékok előállítására
HU 200597 B 1 A találmány tárgya N-([(szubsztituált fenil)-amino]-karbonil)-aril-szulfonainid-származékok előállítását szolgáló eljárás. Akémiai módszerek fejlődése és a gyógyszeres terápia egyre bonyolultabb rendszere ellenére a rák továbbra is egyre nagyobb számban szedi áldozatait Jóllehet sok előrelépés történt különösen a kombinált gyógyszeres terápia területén, a daganatok és leukémia kezelésében használható új és jobb módszerek iránti igény nem csökkent Ez különösen nyilvánvaló az operálhatatlan vagy áttételes daganatok esetébői, mint például a tüdőrák több formája. A jobb felhasználhatóság érdekében az új kemoterápiás szerek széles aktivitástartománnyal és nagy terápiás index-szel kell, hogy rendelkezzenek és kémiailag stabilaknak és más szerekkel összeférhetőeknek kell lenniük. Szintén különösen hasznos, ha az új szerek szájon át adagolhatók, lehetővé téve így kezdetben, illetve az utógondozáskor az egyszerű, fájdalom- és kényelmetlenség mentes kezelést A találmány tárgya eljárás tumorok kezelésére alkalmas szulfonilkarbamidok egy sorozatának előállítására. A találmány tárgyát képező vegyületek szájon át adagolva hatásosak és viszonylag kevéssé toxikusait, ami kiváló terápiás indexet eredményez. A szulfonilkarbamidok az irodalomban ismertek, főleg orális hipoglikémiás használhatóságuk miatt,. lásd például (Chemical Abstracts71:11457 w(1969), Holland és munkatársai, J. Med. Pharm. Chem., 2(1), 99 (1961), Gandhi és munkatársai, Arzneim. Forsch., 21,968 (1971), Rajagopalan és munkatársai, J. Org. Chem.. 3ÍL3369 (19651 és Petersen. Chem. Bér.. 83. 551 (1950). Ezen kívül bizonyos gombaellenes aktivitást is leírtak és a vegyületeket karbodiimid származékokként szintén előállították. Eaen szerkezetű vegyületekről általános áttekintést ad Kurzer a Chem. Rév., 5Ű, 1(1952) számában. Abiciklusos szulfonilkarbamidok hipoglükémiás szerként is szerepelnek az irodalomban, lásd például a Chemical Abstracts 67:54036t helyén referált OLS 1.249.866. Számú NSZK-beli szabadalmi leírás kivonata, a 3.097.242. számú USA szabadalmi leírás, és a Chemical Abstracts 60:9220h helyen referált Az OLS 1.159.937. számú NSZK-beli szabadalmi leírás kivonata) és Lernet és munkatársai, Metáb., Clin. Exptl, H(5), 578 (1965). A fenti hivatkozások azonban nem tesznek említést ezen vegyületek tumor-ellenes hatásáról. A találmánynak megfelelően tehát az d) általános képlettel jellemzett szulfonilkarbamid származékok, ahol A jelentése =0; =NCHj; =CHk -CH2D-CH2- vagy -CH2-O; D jelentése *CH2 vagy =C; azzal a feltétellel, hogy A és B csak egyidejűleg jelenthet oxigénatomot; Rt jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R2 jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, tumor ellenes szóként használhatók. E vegyületekből gyógyászati készítmények állíthatók elő, melyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal, hígítószerekkel vagy hordozókkal kombinálva Ezek a készítmények különösen emlőrák daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak. A halogén megjelölés alatt fluoratomot, kjóratomot,bróm- és jódatomot értünk. Az 1-3 szénatomos afldlcsoport lehet metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport A találmány kiemelt jelentőségű vegyületei aazok az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek, ahol a) Rt jelentése hidrogénatom, b) R2 jelentése halogénatom, különösen brómatom, klóratom vagy fluoratom vagy triflucr-metil csoport, és c) A jelentése *CHz. A találmány legjelentősebb vegyülete az N-([(4- klór-fenil)-amino]-karbonil)-23-dihidro-lH-indén-5 -szulfonamid. Az (I) általános képletű vegyületek általánosságban az N-([(szubsztituált fenil)-amino]-karbonil)aril-szulfooamidok származékai, ahogyan például ezt az előző bekezdésben láttuk. Hasonlóképpen a vegyületek az Hszubsztituált fenil)-3-(aril-szulfonil)karbamidok származékaiként is elnevezhetők. Az (I) általános képletű vegyületek bármely irodalomból ismert eljárás alapján előállíthatók. Ezeket az eljárásokat foglalja össze Kurzer, Chem. Rec., 50, 1(1952), kötetében különösképpen a 4-19. oldalakéi. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásokat leíró egyes hivatkozásokat a fent említett irodalmi hivatkozásokban található meg. Jelen alkalma7ás referenciaként valamennyi hivatkozást pontosan tartalmazza. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának elterjedt mótjja a (II) általános képlettel jellemzett szulfonü-izocianát reakciója a (III) általános képletű amilin-származékokkal, ahol A, D, Rd é* R2 jelentése megfelel a korábbiaknak. A dl) általános képletű és a (ül) általános képletű vegyületek reakcióját általában a komponensek ekvimoláris meuayiségével hajtják végre, bár más arányim megy végbe a reakciói Legtöbbször aprodkus, inert oldószereket alkalmaznak, például benzolt, toluok, acetonitrilt, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy kiváltképpen metilén-kloridot A reakciót CTC-tól a jealscióelegy ferrpontjáig bármilyen hőmérsékleten lejátszathatjuk. Az optimális hőmérséklettartományban 20-30 *C között, a reakció erősen exoterm és általában 1 őrá alatt végbemegy. Akapott terméket szűréssel nyerhetjük ki, és ha szükséges, bármely ismert eljárás, mint például kromatográfia vagy átkristályosítás segítségével tisztíthatjuk. Másrészről a (IV) általános képletű, megfelelően szubsztituált szulfonamid az (V) általános képletű izocianáttal reagáltatva szintén az (I) általános képletű vegyületeket eredményezi. A reakció kivitelezéséhez általában vízzel elegyedő, inert oldószert, például tetrahidrofuránt vagy acetont alkalmazhatunk. Leggyakrabban az (V) általános képletű együletet ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe mólfeleslegben allralmfl77.uk, jóllehet a reakció más arányokkal is végbemegy. Egy bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatát adjuk még a reakcióelegyhez, általában a (TV) általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségbe. A reakciót általában 0 *C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Az optimális hőmérséklettartományban, 20-30 ‘C között, a reakció általában 3 nap alatt töké-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
