200591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difenil-propil-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200591 B 9 10 és az 1/b. példa szerint sót képezve kétszeri vizes etanolos kristályosítás után 24,1 g KHL-8430 anyagot kapunk (op.: 171-173 *C). 5- Példa 21,0 g 3,3-Difenil-propion-aldehid (J. Med. Chem. 2.623 /1964/) és 18,1 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-l-amino-etán 180 cm3 etanolos oldatát 40 percig főműjük, majd 2 cm3 víz hozzáadása után 30-35 *C- on 4 g nátrium-tetrahidro-boráttal 30 perc alatt reagáltatjuk. Az alkohol ledesztillálása utál a maradékot vízzel kezeljük, kloroformmal extraháljuk, a klorofonnos oldatot az 1/b. példa szerint feldolgozva 30,0 g KHL-8430vegyületet kapunk, op.: 171-173 *C(vi-6. Példa 27,1 g 1 -Fenil-3-{3,4-dimetoxi-fenil)-2-azabutánt (a 2/=b. példa szerint előállítva) 80 cm3 dimetilformamidban 15,0 g kálium-karbonáttal 70 *C-on keverve 1 óra alatt 7,1 g 2-klór-etanollal cseppenként reagáltatunk. A keverést még őt órán át folytatjuk, szűrünk, a szűredéket bepároljuk, 150 cm3 kloroformban feloldjuk és 20 cm3 tionil-kloriddal forraljuk egy órán át (a gázfejlődés megszűntéig), a bepárlás után visszamaradt sót vízben oldjuk, jeges hűtés mellett lúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük, az étert tedesztillálva a képződött l-{N-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)etán-1 -il]-N-benzil) -amino-2-klór-etán olajként marad vissza, 164 g-ot ebből a nyers olajból 100 cm3 benzolban feloldunk, keverés közben 9,7 g difenil-acetonitrillel és 24 g nátrium amiddal két órán keresztül forraljuk. Lehűlés után vízzel elegyítjük, a benzolos fázist elválasztjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, sósavas etanollal a képződött 1,1-difenil- 1 -ciano-3- {N-[ l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etán-l-il]-N- benzil ) -amino-propán-hidrokloridot etanolból kristályosítjuk. Az ífcy kapott hidiokloridból 10 g-ot 100 cnr vízben oldunk, hűtés közben lűgosftjuk, 100 cm3 benzollal extrahálunk, nátrium-szulfáton szárítunk, szűrünk, a szűredéket 10,0 g nátrium-amiddal keve-ívű M/LUVII MA l/UUl (U IVI1UIVO UUUI MAU U1UW, bepárolunk, a maradékot 50 cm3 tömény ecetsavban feloldjuk és 0,1 g platina-mid katalizátorral 70 *C-on és 0,4 M Pa nyomáson hidrogénezzük (kb. 5 óra). 50 cm3 metanollal hígítjuk az elegyet, leszűrjük, tepároljuk és sósavas etanollal enyhén felmelegítve sót képzünk. Vizes-etanolos kristályosítás után 6,2 g 171-172 'C-on olvadó KHL-8430 anyagot kapunk. 7. Példa 15,1 g l-Fenil-l-hidroxi-3-amino-propánt és 19,0 g 3,4-dimetoxi-acetofenont 80 'C-on és 130-160 Pa nyomáson keveritek 16 órán át, majd lehűtve 50 cm3 metanol és 2 cm3 víz elegyével elkeverve 34 g nátrium-tetrahidro-boráttal reagáltatjuk 30-40 'C-on két órán át Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 100 cm3 éterben felvesszük, sósavas etanollal sót képzünk. Az így kapott nyers l-fenil-l-hidroxi-3-{N[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etán-l-il]-N-benzil)-aminopropán-hidrokloridot 100 cm3 benzolban szuszpendáljuk, 40 cm3 tionil-ldoridot 40 perc alatt keverés közben hozzáadunk és még egy órán át a szuszpenziót 40 'C-on kévéjük. Vízsugárszivattyúval az elegyet tepároljuk (max. 40 *Q, a maradékot 100 cm3 ben- 5 zolban felvesszük, 20 g alumínium-kloriddal 55-60 'C-on egy teán át, majd fonás közben további két órán át reagáltatjuk, majd kihűlés után az elegyet sósavas-jégzúzalékra öntjük. A benzolos fázist elvátesztjük és a benzolt vfezel kimossuk. Az egyesített 10 vizes fázisokat jeges hűtés mellett erősen meglűgosltjűk, éterrel extraháljuk, nátrium-szulfáton az éteres fázist megszárítjuk, majd sósavas etanollal sót képezve nyeljük a 172-173 *C-on olvadó KHL-8430-aL 15 8. Példa 153 g 2,6,6-trifenil-3-azahexan (Fendilin) bázishoz hűtés mellett 5,9 g 9&-100%-os hangyasavat adunk, majd az így képződött sűrű olajhoz öt perc alatt 5,7 g 30%-os vizes formaldehid oldatot adunk. 20 40 *C-on tartjuk az elegyet a gázfejlődés megindultáig, majd 30 pácig a melegítést szüneteltetjük. Ezután 80 'C-on keveijük az elegyet 12 órán át Bepároljuk, a maradékot 100 cm3 5%-os sósavoldattal eldörzsöljük, vízfürdőn melegítjük 10 percig, lehűtve lűgosft- 25 juk, kloroformmal a bázist, extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, tepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, sósavas érérrel sőt képzünk, így 14,2 g 96 'c-on olvadó 3-metU-2,6,6-trifenil-3-azahmán-Űdrokloridot kapunk. 30 9. Példa 30,0 g 144-trifenil-3-azapentán, 244 8 1-bróm- 1 -(3,4-dhnetoxi-fenil)-etán (Bull Soc. Ohim. Fnmce, 1973.2665), 15,0 g kálium-karbonát és 100 cm3 di- 35 metil-formamid elegyét 70 'c-on 16 teát keveijük. Szűrünte az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 cm7 ecetsavban 04 g platma-oxiddtd 70 ‘C-on 0,4 Pa nyomáson hidrogénezzük, 100 cm3 metanollal hígítva szikünk és az oldószert ledesztilláljuk. A 40 maradékból az 1/b. példa szerint sósavas sót képezve 30,0 g KHL-8430jelű anyagot kapunk, op.: 171-173 *C (vizes etanolból). 10. Példa 45 21,0 g 1,1 -Difenil-3-amino-propán és 104 g nátrium-hidrogén-kaibonát degyátez 2 óra atett 244 g l-bróm-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etán 30 cm3 butanolos oldatát csöpögtetjük forralás és keverés közben. A forralást a gázfejlődés megszűntéig folytatjuk, hű- 50 tés és zűrés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékból éteres oldatban sósavas etanollal sót képzünk. Háromszor vizes etanolból kristályosítva 18,0 g KHL-8430 anyagot kapunk, op.: 171-173 *C. 55 11-53. Példa Az 1/a. és 1/b. példában leírt módszerrel, azonos nyeredékkel állíthatók elő az alábbi n. táblázatban szereplő, (1) általános képletű vegyületek (R1 és R« jelentése minden esetten hidrogénatom). A táblázat- 60 ban az R2 és Z jelentése, a sóképző sav, az op. és a kiindulási keton vegyütet irodalmi citátuma szerepel, amennyiben utóbbit az irodalmi módszerrel állítottuk elő. 65 6
