200591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új difenil-propil-amin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200591 B A KHL-8430 kutyákon a coronaria-occlűsióval kiváltott myovardialis ischaemiát-/Szekercs 6s misai, J. Pharm. Exp. Then 196.15(1976)/ Lv. és p.o. adagolással ugyancsak erősebben és főleg sokkal tartósaiban csökkenti, mint a Fendilin. A kutyákon vég- 5 zett részletes haemodinamikai vizsgálatok szerint a KHL-8430 a Fendilinnel és az egyéb ismert Ca-antagonistákkal (pL Verapamil, Nifedipin) szemben a coronaria occlusio alatti artériás vérnyomást csak Ids mértékben csökkenti, nem csökkenti a szívfirekvenci- 10 át és jelentősen mérsékli az ischaemiás szívtcrilleten az aktivációs idő megnyúlását, arai az úa. gentry Hpn«1 arrhytmiálr IrialnlniMgánalr Pjyyilr frmfog rfaiy»zője. A KHL-8430 Így meglepd módon a Fendilinnel 15 szemben csökkenteni képes a coronaria-occlusio ka* fására kialakuló kamrai extrasystolékat. Antianhytmiás hatása olyan jelentős, hogy az in situ macskaszív pitvari és macskaszív pitvari és kamrai izomzatán nézve a Fendilint, Verapamilt és egyéb Ca-anta- 20 gonistákat messze felülmúló, a terápián széleskörűen alkalmazott antiarrhythmiás gyógyszerrel, a Mexiletinnel egyezd hatással rendelkezik. Éber ku- ■ tyán a Harris-féle „kétlépcsős coronárialekötést 24 árával követő extrasystolés aktivitást a KHL-8430 25 intravénásán 2 mg/kg-os adagban jelentősen lecsökkenti, míg a fendilin és verapamil ezen az arrhytmiamodellen nem fejt ki szignifikáns hatást Orálisan adagolva a KHL-8430 ugyancsak igen jelentősen és Ca-antagonisták, anti-ischaemiás, and 3 dózisfíiggően csökkenti az extrasystolék gyakoriságát. Az a tény, hogy az esetek jelentős részében teljes mértékben is képes volt felfüggeszteni a szívritmus zavarokat, a KHL-8430 igen nagy hatékonyságára utak Speciális előny az is, hogy a KHL-8430orális adagolása esetén az erős antüschaemiás védőhatás igen egyenletes, ami a terápiás szempontból kívánatos konstans vérszint beállítását nagymértékben elősegíti. Ezekben az igen előnyös szív-terápiás hatásokban a részletes mechanizmus vizsgálatok szerint a KHL- 8430 szervspecifikus, főleg a coronariákon érvényesülő Ca-antagonista, illetve a gyors nátrium-csatornát is blokkoló tulajdonságai tehetők elsősorban felelőssé. Az e szűkebb csoportba tartozó (I) általános képleté vegy Illetek a Fendilinnel és az egyéb Ca-antagonis fákkal szemben az antianginás-antiarrhythnúás dózis-tartományban nem rendelkeznek cardio-depresszív hatással, ami kiemelkedő előnyt jelent A vizsgálatok során az intravénásán alkalmazott KHL-8430, a verapamil és fendilin haemodinamikailag hatásos (vérnyomás, ill. balkamrai kontraktilitás csökkentő) továbbá anti-ischaemiás (antianginás) és antianhytmiás (antifibrilláns) adagjait (ED25) összevetve kitűnt, hogy a haemodinamiás therápiás index a vizsgált három Ca-antagonista közül a KHL-8430 esetében messzemenően a legkedvezőbb. 4 Paraméterek és a változás tendenciája Verapamil Fendilin KHL-8430 Haemodinamikai adatok: BP 0,20 0,74 2,25 HR 0,75 5,00 7,20 dP/dtmax 0,07 0,49 6,00 pitvari FFT 1,5 2,8 1,8 Vasopressinnel kiváltott angina 0,1 U 0,6 BP/antianginális ED25 2,0 0,62 3,75 BP/pitvari FFT ED25 0,13 0,26 1,25 (dP/dt max)/antianginális ED25 0,7 0,41 10,00 (dP/dí max)/pitvari FFT ED25 0,04 0,175 333 Megjegyzés: BP= vérnyomás; HR= szívfrekvencia; dP/dt max= balkamrai kontraktilitás; FFT= fibrillációs küszöb. 3
