200584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbonsav-(alfa-ciano-metil)-észter-származékok előállítására

HU 2005Ő4 B

először 0,5 ml vizet, majd 0,86 ml koncentrált sósavat adunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. A szerves fázist pipetta segítségével leszívjuk, magnézium-szulfáton átszűrjük, hozzáadunk 3 ml toluolt és az egészet a fentiek sze- 5 rint előállított és -50 *C-ra hűtött ketén-oldathoz adagoljuk. Az így kapott reakciőkeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, 10 percen át állni hagyjuk, majd egymást követően vízzel, 5%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel, hígított sósavval mossuk és szilika- 10

gél oszlopon, 36% dietil-étert tartalmazó toluollal eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot magnéziumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott 3,98 g barna színű olaj 65% mennyiségben tartalmazza az S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-S-izopropil-(4-klór-fe 15

nil)-acetát enantiomer-párt és 35%-ban a megfelelő R,R és S,S-enantiomer-párt

111. példa

alfa-Ciano-3-fenoxi-izopropil-(4-klór-fenil)-ace- 20

tát előállítása

1 dramos 1,8 g fiolába bemérünk 0,6 mmól alfaciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt (9. példa szerint előállítva, R/s = 72/28) 1 ml toluolban oldva, majd hoz-2. táblázat

17

záadunk 1,121 ml (4-klór-feniI)-izopn>pil-ketént és 0,0084 ml trietil-aminL A reakciókeverék felpielegszik és a reakció körülbelül 1 percen belül végbemegy. Ekkor a keveréket 1 n sósavval mossuk, magnéium-szulfáton szárítjuk és 2 ml toluollal hígítjuk. Piridé oszlopon elvégzett kromatográfiás és vizsgálat szerint a termék a következő arányban tartalmazza az izomereket S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-R-izopropil-(4-klór-fenil)-acetát/R,S-izomer/S,S-izomer/R,R- izomer= 13,6/42,2/30,6/13,6.

112-121. példa

S-alfa-Ciano-3-fenoxi-benzil-izopropil-(4-klór-fe nil)-acetát előállítása

Akövetkezőpéldábana 110. és 111. példákhoz hasonlóan nem-királis tercier amint, (4-ldór-fenil)-izopropil-ketént és S-alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt reagáltatunk ekvimoláris mennyiségben.

A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. Az A illetve B jelölés S illetve R konfigurációt jelent az észter sav-részében, míg az a jelölés S konfigurációt jelent az észter alkohol-részében.

18

Példa

száma

Tercier-amin

Kitermelés

(%)

Szelektivitás

(%)

112

1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán

60,8 Ba

Ba 68,1

113

1-metil-imidazol

46,4 Aa

Aa 52,0

114

2,6-lutidin

63,7 Ba

Ba 71,1

115

dimetil-benzil-amin

53,8 Ba

Ba 58,9

116

dimetil-benzil-amin

53,8 Ba

Ba 63,3

117

imidazol

62,3 Ba

Ba50,7

118

trikapil-amin

54,2 Ba

Ba60,4

119

piridin

58,9 Ba

Ba 64,6

120

piridin (ketén-felesleg)

55,5 Ba

Ba 61,3

121

dimetil-anilin

44,9 Ba

Ba50,4

Minden reakciónál ugyanazon alfa-ciano-3'-fenoxi-benzil-alkohol (85% S-izomertartalmú) alikvot részét alkalmaztuk.

A találmány oltalmi körén belül változtatva a reakció körülményeit változik a képződő izomerek 45 mennyisége és aránya is. A110-121. példákban tiszta optikailag aktív R- vagy S-alfa-ciano-3-fenoxibenzil-alkohol vagy a fentinél még dúsabb keverék alkalmazása is a találmány oltami körén belül van és növeli az R illetve S izomer mennyiségét. 50

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás optikailag aktív vagy sztereoizomerek- 55 ben dús alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-izopropil-(4- klór-fenil)-acetát és alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-2,2- dimetil-3-(2,23-diklór-cinil)-ciklopropán-karboxi]át előállítására, azzal jellemezve, hogy

1) 3-fenoxi-benzaldehidet hidrogén-cianiddal 60

vagy alkálifém-cianiddal reagáltatunk inert gáz atmoszférában -10 *C és 80 ‘C közötti hőmérsékleten 1 mól 3-fenoxi-benzaldehidie számított 1-3 mól mennyiségben, inert oldószer és katalizátorként 0,1- 10 mól% mennyiségű ciklo(D-fenil-alanil-D-hiszti- 65

din) jelenlétében,

2) majd a kapott optikailag aktív alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-alkoholt

a) az alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-izopropiI-(4- klór-fenil)-acetát előállítására (4-klór-fenil)-izopropil-keténnel vagy izopropil-(4-klór-fenil)-ecetsavkloriddal, vagy

b) az alfa-ciano-3-fenoxi-benzil-2,2-dimetil-3- (2,2-diklór-vinil)-cikloprppán karboxilát előállítására 2,2-dimetil-3-(2,2-diklór-vinil)-ciklopropán-karbonsavkloriddal reagál tatjuk

•10 *C és 50 *C közötti hőmérsékleten, inert szerves oldószeren és katalizátorként - az a) és b) eljárásnál egyaránt - 0,1-10 tnól% mennyiségű akirális tercier amin, vagy hisztidin vagy hisztidin-tartalmú peptid vagy polipeptid - amelyben adott esetben legalább egy szabad amin- vagy -karboxilcsoport védőcsoporttal amiddá, észterré vagy savaddiciós sóvá lehet alakítva -, vagy 1 mól hisztidin vagy hisztidin tartalmú di- vagy polipeptid és 1-3 mól fenti ketér, reakciótermékének jelenlétében.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként az 1. lépésből aromás szénhidrogén vagy étert, vagy ezek keverékét alkalmazzuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

10