200558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem gélesedő lankomicin-hidroklorid oldatok és liofilizátumok előállítására
5 HU 200558 B Amint a II. táblázat eredményei mutatják, gélképzódés nem-vizea közegben is megtörténik. Megjegyzendő, hogy 2 mg/ml vankomicin-hidroklorid koncentrációnál a találmány által előnyösnek tartott, gélesedést 5 akadályozó etanolban is történik gélképzódés. A fenti táblázat adatai azt mutatják, hogy a gélesedést gátló anyagok nem műkődnek kopolvensként. Mint már fentebb említettük, a találmány 10 szerinti vankomicin-hidroklorid készítmények különösen alkalmasak arra, hogy fagyasztva szárításos eljárással olyan vankomicin-hidroklorid laza porhoz jussunk, melyből a bevitelre alkalmas oldat elkészíthető. Minthogy a 15 gélképzódés akadályozott, magasabb koncentrációjú vankomicin-hidroklorid vizes oldatot használhatunk a liofilezéshez, így a beszáritás ideje rővidebb lesz, mint hígabb oldatok esetén. Ezek a készítmények azt is lehetővé 20 teszik, hogy egy kisebb edényben nagyobb mennyiségű antibiotikumot szárítsunk be. így például 100 ml-es csőben 50 ml 20%-os gélmentes vankomicin-hidroklorid oldatot steril körülmények között kényelmesen és gazdasá- 25 gosan beszáríthatunk. A fagyasztva szárított vankomicin-hidroklorid oldatból olyan laza porhoz jutunk, mely a bevitelhez használt fiziológiás közegben könnyen oldódik. A géles vagy részben géles oldat fagyasztva szárítá- 30 sakor a kapott anyag egy csomóból áll öszsze. A találmány tárgya eljárás laza, száraz vankomicin-hidroklorid por előállítására, mely során 35 a) 12-50% (tömeg/térf.) koncentrációban vankomicin-hidrokloridot és 1-20% (térf./térf.) koncentrációban egy gélesedést akadályozó anyagot, mely lehet etanol, izopropanol vagy propilén-glikol, izopropil-acetát, aceton vagy 40 me til-etil- ke ton - tartalmazó gélmentes oldatot -30 °C hőmérséklet alatt befagyasztunk; b) a lefagyasztott készítményt 4-40 Pa csökkentett nyomásnak tesszük ki és c) a lefagyasztott gélmentes oldatot lassan 45 25-40 °C végső hőmérsékletre melegítjük. A találmány szerinti készítmény fagyasztva szárítását a szokásos készülékben végezzük. Előnyösen a szárítást abban az edényben végezzük, melyben a végső készít- 50 mény felhasználásra kerül. A gélesedést gátló anyag előnyösen az etil-alkohol, mely 10 térfogat%-ban van jelen. A gélmentes oldatban a vankomicin-hidroklorid koncentrációja előnyösen 10% (tömeg/térf.) felett van, például 55 10% és 30% között. A liofilizálásnál használt vákuum változó, de legelőnyösebb a beszáritást 13 és 26 Pa nyomás között végezni. Amint a nyomást lecsökkentettük, a lefagyasztott készítmény 50 hőmérsékletét fokozatosan 25-40 °C-ra, előnyösen 30-35 °C-ra emeljük. A melegítést fokozatosan végezzük, hogy elkerüljük az antibiotikum kedvezőtlen veszteségét, mely abból adódik, hogy száraz részecskék szállnak 65 el, amint a nedvesség és a pára eltávozik a száradó anyagból. A találmány szerinti eljárás felhasználható egy dózisegységnyi vankomicin-hidroklorid elkészítésére. 10 g-os gyógyszeradag készíthető el a csőben vagy üvegben, ha, mint fentebb már említettük, egy 100 ml-es fiolában beszáritunk 50 ml 20%-os (tömeg/térf.), gélmentes vankomicin-hidroklorid oldatot. Parenterális bevitelre alkalmas egységnyi dóziskészitményt kapunk, ha megfelelő koncentrációjú gélmentes oldatot szárítunk be egy kívánt méretű fiolában vagy üvegben. Egy ilyen egységnyi dózisú készítmény tipikusan 0,5 vagy 1 g száraz, laza vankomicin-hidroklorid port tartalmaz fiolánként. A találmány további tárgya vankomicin-hidroklorid vizes készítmény, mely megakadályozza a gélképződést a fagyasztva szárítás alatt. Függetlenül a kezdeti koncentrációtól, a fagyasztási eljárás alatt a vankomicin-hidroklorid növekvő koncentrációja gélesedést eredményezhet. A kapott száraz szilárd anyag rossz oldódási tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány olyan vizes készítményt nyújt, mely kevesebb, mint 12% (tömeg/térf.) vankomicin-hidrokloridot és 1- -20%-ot (térf./térf.) tartalmaz az alább felsorolt anyagok valamelyikéből: etil-alkohol, izopropanol, propilén-glikol, izopropil-acetát, aceton és metil-etil-keton. A találmány szerint a fenti készítmény megakadályozza a gélképződést a fagyasztva szárítás alatt, és így olyan száraz szilárd vankomicin-hidrokloridot eredményez, mely könnyen oldódik. Az alábbi példa kizárólag szemléltető célzatú és a találmány oltalmi körét nem korlátozza. 6 Példa 10 g vankomicin szabad bázist hozzáadunk 35 ml víz és 5 ml 95%-os USP minőségű etil-alkoholhoz és egy szuszpenziót képzőnk. Cseppenként 20%-os sósavat adunk a szuszpenzióhoz, amig a kémhatás pH=3,l értékre nem áll be, és hagyjuk, hogy valamennyi bázis átalakuljon hidrokloridsóvá. Vízzel kiegészítjük a térfogatot 50 ml-re és leszűrjük. Az oldatot 100 ml-es fiolába viszszük és az oldatot az alábbi körülmények között liofilizáljuk. Az oldatot -30 °C alá lehűtve lefagyasztjuk, 20 Pa nyomású vákuumot hozunk létre és lassan melegítjük fel 35 °C-ra az anyagot, mialatt beszárad. 10 g vankomicin-hidrokloridot kapunk száraz, laza por alakjában o
