200558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem gélesedő lankomicin-hidroklorid oldatok és liofilizátumok előállítására
1 HU 200558 B 2 A találmány tárgya eljárás vankoraicin-hidroklorid antibiotikum tömény vizes oldatának elkészítésére és az oldat liofilizálására. A vankomicint a 3 067 099 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom Írja le. E jól ismert antibiotikumot gyakran alkalmazzák sztafilokokkuszos fertőzések kezelésére, különösen a meticillinrezisztens Staphylococcus törzsek esetében. A vankomicint a termelő tenyészet fermentlevélből nyerik ki. A gyógyászatban hidrokloridsó alakjában alkalmazzák, mint vankomicin-hidroklorid. Az orális és parenterális bevitelre használt vankomicin-hidrokloridot száraz, szilárd anyagként forgalmazzák steril csövekben vagy üvegcsékben. A fagyasztva szárításhoz a vankomicin-hidroklorid oldatot úgy készítik, hogy vízben a vankomicin szabad bázist sósavval reagáltatják. Az ipari méretű fagyasztva szárításhoz az kívánatos, hogy minél kisebb térfogatokkal dolgozzunk, amennyire lehet, csökkentve ezáltal a liofilizálás idejét. Egy tipikus liofilizálási eljárásnál a hatóanyag vizes oldatát közvetlenül abban az edényben szárítjuk be, melyben forgalomba hozzuk, például steril csőben vagy gyógyszeres üvegben. Igen fontos, hogy a hatóanyag a liofilizálandó vizes oldatban kellő koncentrációban legyen ahhoz, hogy végülis a kívánt mennyiségű hatóanyag maradjon vissza az edényben. A vankomicin-hidroklorid oldékonysága vízben, szobahőmérsékleten kb. 200 mg/ml. A 11-12%-os (töraeg/térfogat) vagy ennél töményebb vankomicin-hidroklorid oldat azonban nagyon hajlamos a gélképzésre. Ez a gélképződés megnehezíti a kezelhetőséget. Ezen túlmenően, ilyenkor a vankoraicin-hidrokloridot a fagyasztva szárítás után egy csomóban kapjuk meg, ami lassabban oldható fel, mint egy laza por. A gélképzódés, úgy tűnik, megfordítható folyamat. A géloldatok kémhatásának beállításával az eredeti viszkozitást kaphatjuk viszsza. Ez a vizes gél, úgy tűnik, olyan molekula asszociátumból áll, mely egy nem-kovalens kötésű polimer szerkezetet alkot. A találmány tárgya eljárás vankomicin-hidroklorid stabil, nem-gélesedö, tömény, vizes oldatának előállítására, és eljárás az említett oldatból száraz, oldható, laza por alakjában lévő vankomicin-hidroklorid előállítására. A nem-gélesedó, stabil vankomicin-hidroklorid vizes oldat 12-50% (tömeg/térfogat) vankomicin-hidrokloridot és 1-20% (térfogat/térfogat) gélesedést gátló anyagot tartalmaz, mely lehet alkohol - etanol, izopropanol vagy propilén-glikol - vagy észter - izopropil-acetát, - vagy keton - aceton, metil-etil-keton. A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak a fagyasztva száritásos eljáráshoz, mely során könnyen oldható, szilárd vankomicin-hidrokloridhoz jutunk, mely feloldásra és bevitelre kész. Az eljárás során olyan vankomicin-hidroklorid vizes oldatokat kapunk, melyek nem tartalmaznak gélt és amelyeknek fagyasztva szárítása rövidebb idő alatt történik meg, mint a megfelelő, gélt tartalmazó tömény oldaté. A találmány szerinti vizes vankomicin-hidroklorid készítmények 12-50% (tőmeg/térfogat) vankomicin-hidrokloridot és 1-20% alkoholt - etanolt, n-propanolt, izopropanolt vagy propilén-glikolt -, vagy észtert - izopropil-acetátot, n-propil-acetátot - vagy ketont - acetont, metil-etil-ketont - tartalmaznak. A vankomicin-hidroklorid készítmény elkészítéséhez az alkoholt, észtert vagy ketont tartalmazó vízhez a végső koncentráció által megkívánt mennyiségben vankomicin szabad bázist keverünk. A szuszpenziót olyan menynyiségű sósavval reagáltatjuk, mely elegendő ahhoz, hogy a szabad bázist hidrokloridsóvá alakítsa és a kémhatást pH=3,1-3,3 értékre állítjuk be. Vízzel a kívánt térfogatra töltünk fel és az oldatot alaposan összekeverjük. Az alkoholt, észtert vagy a ketont olyan mennyiségben alkalmazzuk a szabad bázis vizes szuszpenziójának elkészítésekor, hogy a végső koncentrációjuk 1-20% legyen. Hasonlóképpen a vankomicin szabad bázisból is olyan mennyiséget használunk, mely a vankomicin-hidroklorid végső koncentrációjának eléréséhez kell. A sóképzéshez előnyösen 20% körüli sósavat használunk, bár alkalmazhatunk valamivel higabb vagy töményebb savat is. Például előnyös készítményt állíthatunk össze 10 g-os méretű csőben, ha 35 ml víz és 5 ml USP minőségű 96%-os etanol elegyében szuszpendálunk 10 g vankomicin szabad bázist. Sósavat (15%-os) adunk kevertetés mellett a szuszpenzióhoz, amig a pH=3,l-3,3 kémhatást el nem érjük. A térfogatot vízzel 50 ml-re kiegészítve 20%-os oldathoz jutunk. A találmány szerinti készítmények, mint tömény vankomicin-hidroklorid oldatok különösen alkalmasak a fagyasztva szárításra, mely során laza vankomicin-hidroklorid porhoz jutunk, mely parenterális bevitelre alkalmas. A 12%-osnál (tömeg/térfogat) töményebb vizes vankomicin-hidroklorid oldat gélt képez, különösen rázatásnál vagy kevertetéskor. A gél természete és keletkezésének oka nem meghatározott. Ezért a 12%-osnál töményebb vankomicin-hidroklorid vizes oldatának feldolgozásakor a szűrés nehézkes és időigényes, mint a legtöbb gélt tartalmazó oldat esetében. Továbbá az ilyen részlegesen vagy teljesen gélesedett oldatok liofilizálása lényegesen hosszabb időt igényel, és a beszárítás eredményeként egy nehezebben oldható, száraz csomót kapunk és nem egy laza, könnyen oldható port. A találmány szerinti készítmény etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, propilén-glikolt, izopropil-acetátot, acetont vagy metil-etil-ketont tartalmaz a gélesedést meggátló mennyi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
