200557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás extrapiramidális szindrómák kezelésére alkalmas, ergolin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200557 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletül hatóanyagot tartalmazó, extrapiramidális szindrómák kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmény előállítására. Az (I) általános képletü vegyületeket és az előállításukra vonatkozó eljárásokat az A-0197241-es számú európai szabadalmi leírás ismerteti. Ez a szabadalmi leírás bemutatja e vegyületek funkcionális anatidopaminerg aktivitását, normál egerek esetében. E vegyületek antihipertenzív (vérnyomáscsökkentő) hatása közepes, illetve jó, ezen kívül azonban szorongásgátló és antipszichotikus (pszichózis kezelésére alkalmas) szerekként is használhatók. Ismeretes, hogy a bromokriptin - egy dopaminerg aktivitású ergot-(anyarozs )-szárraazék-, hatékony antiparkinzon szer, súlyos mellékhatásai miatt azonban klinikai alkalmazhatósága korlátozott. A bromokriptin káros mellékhatásai közé sorolhatjuk a kővetkezőket: hányás, alacsony vérnyomás, arritmiás szívműködés, hideg időben az ujjakon fellépő érgörcs, kötőhártya-irritáció, kettőslátás, orrdugulás, székrekedés, továbbá az a tünetegyüttes, melyet az alsó végtagok kétoldali, vörös, lágy ödémája, valamint neuroendokrin zavarok jellemeznek. Ezek a problémák arra az okra vezethetők vissza, hogy a bromokriptin mind a centrális, mind pedig a perifériás dopaminreceptorokra kifejti agonists hatását. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletú ergolinszármazékok - nem várt módon - más, a pszichózistól és a szorongástól eltérő betegségek kezelésére is alkalmasak. Az eddigiekben ugyanis ezeket az ergolin-származékokat anti-pszichotikumként ismerték és alkalmazták olyan betegségek kezelésére, melyeket a szervezetben felhalmozódott dopamin okozott. A jelenlegi vizsgálatok szerint azonban dopamin hiányos betegségek kezelésére is felhasználhatók, mivel meglepően hatékony dopamin-agonistáknak bizonyultak olyan állatkísérletek során, melyekben előzetesen - megfelelő beavatkozások segítségével - a centrális dopamin-receptorok szuperszenzitivitását (túlérzékenységét) váltottuk ki. A találmány tárgya eljárás extrapiramidális szindrómák - például Parkinson-kór - kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. Az eljárás során az ismert módon előállított (I) képletü vegyületet vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészeti szempontból megfelelő oldószerrel, illetve vivőanyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az .ismert módon előállított' kifejezés a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokat jelenti. Például az A-197241 számú európai szabadalmi leírás szerint a kiindulási ergolin-származékot megfelelően szubsztituált piperazin-vegyülettel kondenzálják szerves oldószerben, katalizátor - célszerűen káliumvagy nátrium-jodid - jelenlétében, 80-150 °C hőmérsékleten, majd a reakció befejezése után a terméket valamely ismert módon tisztítják. Az (1) általános képletben Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Rz és Rs vagy hidrogénatomot jelentenek, vagy pedig együtt kémiai kötést alkotnak, R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Rs 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 pedig hidrogén- vagy halogénatom lehet. Az (I) általános képletü ergolin-származékoknak és sóiknak kevesebb a mellékhatásuk, mint a bromokriptinnek. Csak az extrapiramidális szindrómák - például a Parkinson-kór - következtében megváltozott centrális receptorokra fejtenek ki jelentős dopaminerg aktivitást. E szerek alkalmazhatók önmagukban, vagy pedig más antiparkinzon szerekkel együtt. Az (I) általános képletben az R4 előnyösen metil-csoport vagy hidrogén-atom. Az Rs lehet metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, izobutil-csoport. Az Rs előnyösen metil-csoport. Amenynyiben az Rs valamilyen halogén-atom, lehet fluor-, klór- vagy bróm-atom. Előnyösen az Rs klór- vagy bróm-atom, illetve hidrogén-atom. Az (I) általános képletben látható hullámvonal azt jelzi, hogy a 8-as helyzetben lévő szubsztituens egyaránt lehet cíkonfigurációban - azaz a gyűrű síkja alatt -, illetve 0-konfigurációban - azaz a gyűrű sikja felett -, illetve mindkét eset egyszerre is fennállhat, amikor a kétféle konfiguráció úgynevezett racém keverék formájában fordul elő. Előnyösen a 8-as helyzetben található szubsztituens ^-konfigurációban van. A találmány szerint felhasználható, egyes ergolin-származékokat az I. táblázat mutatja be, melyek nem mindegyike képezi a találmány tárgyát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
