200481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, természetes LH-RH antagonista hatású peptidek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200481 B 2 A kondenzációs reakcióban részt nem vevő csoportok hatékonyan védhetők olyan csoportokkal, melyek a reakció befejeztével könnyen eltávolíthatók, például hidrolízissel vagy redukcióval. így például egy karboxilcsoportot hatékonyan védhetünk például metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzil-alkohollal vagy p-nitrobenzil-alkohollal való észterezéssel. Az aminocsoport védőcsoportjaiként általában savcsoportokat alkalmazhatunk, például egy alifás, aromás, aralifás vagy heterociklikus karbonsavból, mint például ecetsavból, benzoesavból vagy piridin-karbonsavból származó savcsoportot, vagy egy szénsavból származó savcsoportot, mint például etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil- vagy p-metoxi-benziloxi-karbonilcsoport vagy szulfonsavból származó csoportot, mint például benzolszulfonil- vagy p-toluol-szulfonilcsoportot, de más csoportot is, például szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy aralkilcsoportot, például benzil- és trifenil-metilcsoportot vagy olyan csoportokat, mint például az ortonitrofenil-szulfenil- és 2-benzoil-l-metil-vinilcsoport. Ajánlatos a lizin amino- és az arginin guanidincsoportját védeni. Általánosan használt védőcsoportok a lizin számára a terc-butoxi-karbonil- vagy a tozilcsoport, az arginin számára a nitro- vagy 4-metoxi-benzol-szulfonilcsoport Ha szilárd fázisú módszert alkalmazunk, ajánlatos a szerín és a tirozin (extra) hidroxilcsoportját is védeni. A találmány szerinti (I) általános képletű peptidek általános szintézise tehát tartalmaz egy olyan lépést, mely során egy vagy több védőcsoportot eltávolítunk a pepiidről és/vagy a (II) általános képletű peptidet a szilárd hordozóról lehasítjuk: X‘-R,-R2-R3-Ser(R9)-Tyr(RI0)-R4<,).R5.R6(i).L.-Pro-D-Ala-Y (II) mely képletben R1, R2, R3 és R5 jelentése a fentiekben megadott, X1 jelentése X-ével megegyezik, de egy N-védőcsoportot is képviselhet, RK') jelentése R4-vel azonos, de egy N-védett D-lizil-, egy N°-védett D-arginil- vagy egy N°-védett dialkil-homoarginil-csoportot is jelenthet, r6(1) jeientése L-Arg-csoport vagy egy NG-védett arginilcsoportot is jelenthet, R9 és R10 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, Y jelentése NH2-csoport vagy olyan sziláid hordozó, amelyről való lehasítás után NH2-csoport alakul ki, azzal a feltétellel, hogy ha Y jelentése NHz-csoport, az X1, R4*'), R60), rv és R'° csoportok legaJább egyike védőcsoport vagy védőcsoportot tartalmaz, majd kívánt esetben a kapott peptidet savaddíciós sójává alakítjuk. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a peptidet a kívánt savas közegből közvetlenül nyerjük ki, vagy a kapott peptidet egy savval, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, poliglutamilsavval reagáltatjuk. Az N-terminális 2-5 szénatomos alkanoil-részt tartalmazó acil-származékokat (lásd X definícióját) előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a peptid szintézis folyamán egy olyan aminosavat használunk, amelyben a megfelelő N-alkanoilcsoport már jelen van. Ez az acilcsoport a peptid-szintézis folyamán védőcsoportként is szolgál. Ily módon a kívánt N-alkanoil-származékot közvetlen úton állítjuk elő. Azonban lehetséges a kívánt acilcsoportot a későbbiek folyamán is rávinni a peptidre szokásos módszerekkel való acilezés révén. N-alkanoilcsoportként például acetíl- vagy propanoilcsoportot használunk. A találmány szerinti peptidek LH-RH antagonista tulajdonsággal rendelkeznek, ezért az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. Az (I) általános képletű peptidek az LH-RH nemkívánatos hatásának ellensúlyozására adhatók. Az LH-RH ilyen nemkívánatos mellékhatása hormonfüggő tumorokban inter alia léphet fel, például jó- és rosszindulatú prosztata, emlő, petefészek és here tumorokban. Akne és amenorrhoea megjelenése szintén egy nemkívánatos LH-RH hatás következménye lehet. A találmány szerinti peptidek az ovuláció szabályozására is használhatók, ennek következtében a fertilizáció szabályozására például pre-koitális vagy posztkoitális fogamzásgátlóként és állatok ösztruszának szinkronizálására alkalmazhatók. A találmány szerinti peptideket parenterálisan (szubkután vagy intramuszkulárisan), szublinguálisan, intranazálisan, rektálisan, vaginálisan vagy orálisan adagolhatjuk. Ezek közül a parenterális és intranazális kezelés a legelőnyösebb. Ezért a peptideket előnyösen gyógyászatilag alkalmas, a peptid parenterális vagy intranazális adagolását lehetővé tevő segédanyagokkal keverjük össze, így oldatokat, szuszpenziókat (melyeket mikrokapszulázás után is nyerhetünk), emulziókat, spray-ket kapunk. Megfelelő töltő- és segédanyagokkal összekeverve a találmány szerinti peptidek olyan formában is alkalmazhatók, amely alkalmas szublinguális vagy orális kezelésre, mint például tabletták, drazsék. A találmány szerinti peptidek rektálisan és vaginálisan kúpkészítményekben is alkalmazhatók. A találmány szerinti peptideket vagy peptid-származékokat előnyösen 1 p.g-1 mg/testsúly kg napi mennyiségben adagolhatjuk parenterális kezelés esetén. Intranazális kezelés esetén előnyösen 5 (J.g-10 mg/testsúly kg, még előnyösebben 10 p.g-1 mg/testsúly kg dózist alkalmazhatunk. Humán kezelésre az ajánlott parenterális vagy intranazális dózis 0,1-100 mg/nap; orális, rektális és vaginális adagolás esetén a dózis általában 10-1000-szeres nagyságú. A találmány szerinti peptidekben akár egyedül, akár más előnyös csoportokkal együttesen jelenlévő előnyös csoportok a következők: a) R2 helyén D-para-halogén-Phe, b) R3 helyén D-Bal(3), c) R4 helyén D-Arg vagy D-(l-4 szénatomos dialkil)homo-Arg, d) X helyén az N-acetilcsoport előnyösek. A molekula 1-es vagy 2-es helyzetében lévő D-Bal csoport előnyösen D-Bal(2) csoport, míg a 3-as helyzetben lévő D-Bal csoport - mint azt már a fentiekben említettük - előnyösen D-Bal(3) csoport. A következő példákban, a leírásban és az igénypontokban a következő rövidítéseket alkalmaztuk az aminosavcsoportok jelölésére: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
