200476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok előállítására
1 HU 200476 B 2 5 'C alá lehűtjük. Az oldathoz keverés közben, azon a hőmérsékleten hozzáadjuk 4,81 g (17,9 mmól) difenil-foszfor-kloridát és 2,5 g (25 mmól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk 3,33 g (11,9 mmól) N-[(S>l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízzel és 60 ml 10 %-os foszforsavoldattal mossuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 50 ml 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal és 60 ml vízzel mossuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson lepároljuk, így 7,61 g sárga olajos terméket kapunk. Az olajos termékben a terc-butil-N-[N-(S)-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-N-(indán-2- -il)-glicinát kvantitatív meghatározása 80 %-os tisztasággal 100 %-os kitermelést mutat. 3. példa 250 ml metilén-kloridban 10,0 g (35,8 mmól) N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint és 9,42 g (43,0 mmól) etil-N-(indán-2-il)-glicinátot szuszpendálunk, és a szuszpenziót jéggel lehűtjük. A szuszpenzióhoz 5,2 ml (37 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 8,9 ml (43 mmól) difenil-foszfor-kloridátot, majd cseppenként hozzáadunk 5,2 ml (37 mmól) trietil-amint 25 ml metilénkloridban oldva, és az elegyet 2 óra hosszat 10 °C alatti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 300 ml vízzel, 300 ml 2 %-os foszforsav oldattal és 300 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 300 ml 10 %-os foszforsav oldattal, 300 ml 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal és 300 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 17,2 g olajos terméket kapunk, amelynek fő komponense etil-N-[N-(S)- l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]L-alanil-N-(indán-2-il)-glicinát. HPLC csúcs alatti terület százaléka: 91,5 %, kitermelés 91,1 %. NMR spektrum (CDCb) ö: 1,23, 1,26 (3H, t, CH3 x 2), 1,32 (3H, d, CH3), 4,12, 4,15 (2H, q, CH2), 6,9-7,3 (9H, m, ph). IR-spektrum vmaxNeat cm'1: 3300, 1740, 1645 4. példa 8,00 g (28,6 mmól) N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint és 9,67 g (34,4 mmól) benzil-N-(indán-2-il)-glicinátot a 3. példa szerinti módon reagáltatunk, így 17,04 g olajos terméket kapunk, amelynek fő komponense benzil-N-[N-(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glici nát. HPLC csúcs alatti terület százaléka 87,5 %, kitermelés 96,0 %. NMR spektrum (CDCI3) S: 1,29 (3H, t, CH3), 1,33 (3H, d, CH3), 4,16 (2H, q, CH2), 5,07 (2H, s, CH2), 7,0-7,4 (14H, m, Ph) IR spektrum vmaxNeat cm'1: 3300, 1740, 1645 5. példa 240 ml metilén-kloridban feloldunk 8,16 g (37,2 mmól) etil-N-(indán-2-il)-glicinátot, 7,2 ml (34 mmól) difenil-foszfor-kloridátot és 4,8 ml (34 mmól) trietil-amint. Az oldatot 7 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldathoz hozzáadunk 8,00 g (28,6 mmól) N-[(S)-l-etoxi-kaibonil-3-fenil-propil]-L-alanint, és az elegyet jéggel lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 4,2 ml (30 mmól) trietil-amin 12 ml metilén-kloriddal készült oldatát, és az elegyet 2 óra hosszat 10 *C alatt keverjük. Ezután a reakcióelegyet a 3. példa szerinti módon feldolgozzuk, így 13,46 g olajos terméket kapunk, amelynek a fő komponense etil-N-[N-(S)-etoxi -karbonil -3-fenil- propil]-L- alanil- N-(indán-2-il)-glicinát HPLC csúcs alatti terület százaléka 91,6 %, kitermelés 89,6 %. 6. példa 200 ml metilén-kloridban feloldunk 9,67 g (34,4 mmól) benzil-N-(indán-2-il)-glicinátot, 7,2 ml (34 mmól) difenil-foszfor-kloridátot és 4,8 ml (34 mmól) trietil-amint. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 8,00 g (28,6 mmól) N-(S)-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint. Az elegyet jéggel lehűtjük, és hozzáadunk 42 ml (30 mmól) trietil-amint 20 ml metilén-kloridban cseppenként. A kapott elegyet 2 óra hosszat 10 ’C alatti hőmérsékleten keverjük, majd a 3. példa szerinti módon feldolgozzuk, így 16,94 g olajos terméket kapunk, amelynek fő komponense benzil-N-[N-(S)-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-N-(indán-2- -il)-glicinát. HPLC csúcs alatti terület százaléka 88,7 %, kitermelés 96,7 %. 7. példa 100 ml metilén-kloridban feloldunk 10,1 g (0,107 mól) fenolt. Az oldatot 5 'C alá hűtjük, és hozzáadunk 8,23 g (54 mmól) foszfor-oxikloridot. Az elegyhez cseppenként ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 10,9 g (0,107 mól) trietil-amin 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát, és az elegyet 10 °C alatti hőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. 300 ml metilén-kloridban feloldunk 10,0 g (35,8 mmól) N-[(S)-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanint, 10,6 (42,9 mmól) terc-butil-N-(indán-2-il)-glicinátot és 3,78 g (37,3 mmól) trietil-amint. Ehhez az oldathoz 10 °C alatti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk a fenti difenil-foszfor-kloridát oldatot. A kapott elegyet ezen a hőmérsékleten további 2 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet 400 ml vízzel, kétszer 300 ml 10 %-os foszforsav oldattal és 400 ml vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 150 ml etil-acetátban feloldjuk, és az oldatot 100 ml 10 %-os foszforsav oldattal, 150 ml nátrium-karbonát oldattal és 150 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk, így 20,56 g maradékot kapunk. Az olajos termék formájában kapott terc-butil-N-[N-(S)-1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil-N-(indán-2- -il)-glicinát tisztasága 82,7 %, kitermelés 93,4 %. 8-15. példák A 7. példa szerinti módon különböző fenolokból (3 mól ekvivalens) és foszfor-oxikloridból (1,5 mól ekvivalens) kétszeresen helyettesített fenil-foszfor-kloridátot állítunk elő, és terc-butil-N-[N-(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L- alanil -N- (indán-2-il)-glicinát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
