200475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200475 B 2 vetK szformák: H2N-OHR>-CO-3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, H-3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, H-üe-W’-Y, H-V”-Y. A peptidkötés lehet a Z csoporton belül is; ekkor egy X-Z'-OH képlett! karbonsav egy H-Z2- -NH-CHR'-CO-SS^S-AHCP-Ile-W’-Y képletű amino vegyülettel reagál, amikor is a képletekben Z1 + Z2 = Z. A reakcióban célszerűen a peptidszintézis szokásos módszerrel járunk el, így például a Houben-Weyl, 1. c., 15/n. kötet, 1-806. oldal (1974) irodalmi helyen leírtaknak megfelelően. A reakciót előnyösen dehidratálószer jelenlétében, így például karbodiimid, így DCCI vagy dimetil-amino-propil-etil-karbodiimid, továbbá propánfoszfonsav-anhidrid [Angew. Chem. 92, 129 (1980)] jelenlétében vagy difenil-foszforil-azid vagy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin jelenlétében, közömbös oldószerben, így például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metánban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban, amidban, így például DMF-ben vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, így acetonitrilben -10 - +40, előnyösen 0-30 °C hőmérsékleten folytatjuk le. A (II) illetve (III) képletű vegyület helyett ezeknek a vegyületeknek reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk, így például olyan vegyületeket, amelyekben a reaktív csoportok átmenetileg védőcsoportokkal blokkoltak. A (III) általános képletű aminosavszármazékokat aktivált észter formájában is alkalmazhatjuk, amelyek célszerűen in situ képződnek, például HOBt vagy N-hidroxi-szukcinimid adagolással. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek nagy részben ismertek. Ha ezek a vegyületek nem ismertek, akkor ismert módon, például a peptidszintézisnél és a védőcsoportok lehasításánál megadott módszerekkel előállíthatjuk. Egy (I) általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A reakcióban különösen olyan savakat alkalmazunk, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat adnak. így felhasználhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogénsavat, így sósavat, vagy hidrogén-bromidot, foszforsavat, így ortofoszforsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy több bázisú karbonsavakat, szulfonsavakat vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat benzol-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. A fiziológiailag nem elfogadható savakkal alkotott sókat, így a nitrátokat az (I) általános képletű vegyületek izolálásához és/vagy tisztításához alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit gyógyászati készítmények előállításához alkalmazhatjuk, amelyben ezeket a hatóanyagokat legalább egy vivő- vagy segédanyaggal, és ha szükséges, egy vagy több egyéb hatóanyaggal megfelelő adagolási formájú készítménnyé alakítjuk. Az így kapott készítményeket humán- vagy állatgyógyászatban alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként felhasználhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális alkalmazásra vagy inhaláló spray-ben történő felhasználására megfelelőek, és amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például víz, növényi olaj, benzil-alkohol, polietilén-glikol, glicerin-triacetát és egyéb zsírsav gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazásra szolgálnak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek. Különösen érdekesek a speciális fényezett tabletták és kapszulák, amelyeket gyomorsavval szemben ellenálló bevonattal, illetve kapszula burokkal látunk el. Rektális alkalmazásra szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Inhaláló spray-nek történő alkalmazásnál olyan spray-ket alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot vagy feloldva vagy szuszpenzióként vivő elegyben (például fluor-klór-szénhidrogén) tartalmaznak. Célszerűen a hatóanyagot mikronagyságú formában alkalmazzuk, amelyhez egy vagy több fiziológiailag elfogadható oldószert adunk, például etanolt. Az inhaláló oldatokat szokásos inhaláló berendezésekkel használjuk. Az új vegyületeket alkalmazhatjuk injekciókészítmények előállításához. Ilyenkor a vegyületeket liofilizáljuk, és az így kapott liofilizátumból állítjuk elő a gyógyszerkészítményt. Az így elkészített készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyaggal, például konzerválószerrel, stabilizálószerrel és/vagy nedvesítőszerrel, emulgeátorral, ozmózis nyomás befolyásolására sóval, pufferanyaggal, színanyaggal és/vagy aromaanyaggal keverhetjük. A készítmények a szükséges egy vagy több hatóanyagot is tartalmazhatnak, például többféle vitamint. A találmány szerinti anyagokat rendszerint egyéb ismert, kereskedelemben kapható peptidek analógiájára, különösen a 77 028. számú európai közzétételi iratban ismertetett analógiának megfelelően adagoljuk, előnyösen dózisegységenként 100 mg és 30 mg, különösen 500 mg és 5 g dózisban. A napi dózis 1 kg testtömegre vonatkoztatva előnyösen 2-600 mg. Minden betegnél az adott dózis függ például az alkalmazott speciális vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, az elfogyasztott tápláléktól, adagolás időközöktől, adagolási úttól, kiválasztási sebességtől, gyógyszerkombinációtól, az adott betegség súlyosságától. Előnyös a parenterális alkalmazás. A következő példákban a hőmérsékletet °C-ban adtuk meg. A szokásos feldolgozás jelentése: ha szükséges, vizet adunk a reakcióelegyhez, semlegesítjük, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, szerves fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük, bepároljuk és szilikagélen kromtográfíásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 1. példa 10 ml etanolban feloldunk 1 g 3S-CBZ-amino-4S-[BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-amino]-6-metil-heptánsav-metilészter [,,BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-Ile-(CBZ-DAMH)-OMe” (op.: 210-214 'C); előállítás: BOC-Phe-(3-Pya)-AHCP-OH-ból és 3S-CBZ-amino-4S-(H-Ile-amino)-6-metil-heptánsav-metil-észter-hid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
