200475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás reningátló hatású peptidek és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200475 B 2 A találmány tárgya eljárás reningátló hatású, új (I) általános képletú peptidek, valamint ezek sóinak í*!aq11 ítác'írti X-Z-NH-CHR1 -CO-3S.4S-AHCP-üe-W’ -Y (I)- a képletben X jelentése H, CBZ, BOC, MC, 2-benzil-4-(2- -oxo-pirrolidino)-(l-4 szénatomosj-alkanoil-csoport, 6-amino-hexanoil-csoport vagy 4-amino-piperidino-karbonil-csoport, Z jelentése vegyértékkötés vagy Phe, Pro, Arg-Pro-Phe csoport, W’-Y jelentése -NH2, -DAMH-OMe, N-3-piridil-(1—4 szénatomos)-alkil-amid-, N-2-amino-5,6-di(l-4 szénatomos)-alkil-3-pirazinil-( 1-4 szénatomos)-alkil-amid- vagy N-4-amino-2-(l-4 szénatomos)-alkil-5- -pirimidil-(l-4 szénatomos)-alkil-amid-csoport, R1 jelentése 3-piridil-metil- vagy 3-piperidil-metilcsoport. Hasonló vegyületek ismertek a 152 255. számú európai közzétételi iratból. A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen olyan vegyületek előállítása, amelyeket a gyógyszerkészítményekben felhasználhatunk. Felismertük, hogy az (I) általános képletú vegyületek és ezek savaddíciós sói értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt gátolják a emberi plazma renin aktivitást. Ezt a hatást például a következő módszerrel lehet bebizonyítani: F. Fyhrquist és munkatársai., Clin. Chem. 22, 250-256 (1976). Figyelemre méltó, hogy ezek a vegyületek igen specifikus reningátló hatásúak; egyéb aszpartil-proteinázok (például pepszin és katepszin D) gátlására rendszerint ezekből a vegyületekből jóval nagyobb koncentráció szükséges. Ezeket a vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban gyógyszer hatóanyagként felhasználhatjuk. Különösen alkalmasak szív-, vérkeringés- és érrendszeri megbetegedések, különösen hipertónia, szívelégtelenség és hiperaldoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezenkívül ezeket a vegyületeket diagnosztikai célra is alkalmazhatjuk, hogy meghatározzuk hipertóniában vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél a patológiai állapot fenntartásához milyen mértékben járni hozzá a renin aktivitás. A találmány szerinti leírásban az -NH-CHR'-CO(a képletben R1 minden aminosavra ismert specifikus jelentésű) csoportokra megadott aminosav maradék rövidítések a következő aminosavakat jelentik: Arg arginin Ile izoleucin Phe fenil-alanin Pia 3-(piperidil)-alanin, például 2-Pia = 3-(2-piperidil)-alanin Pro prolin Pya 3-(piridil)-alanin, például 3-Pya = 3-(3-piridil)-alanin BOC terc-butoxi-karbonil-csoport CBZ benziloxi-karbonil-csoport MC morfolino-karbonil-csoport OMe metil-észter-csoport DCCI diciklohexil-karbodiimid HOBt 1-hidroxi-benzotriazol. AHCP -NH-CH(ciklohexil-metil)-CHOH-CH2-CO-csoport, (a 4-amino-3-hidroxi-5-ciklohexil-pentánsavból vezethető le), DAMH-NH-CH(izobutil)-CH(NH2)-CH2-CO-c söpört, (a 3,4-diamino-6-metil-heptánsavból vezethető le). Amennyiben az itt felsorolt aminosavak többféle enantiomer formában előfordulhatnak, akkor az (I) általános képletú vegyületek alkotórészeiként a találmány tárgyához tartoznak az összes ilyen fonnák, és ezek elegyei is (például DL-formák). Előnyös az L-forma. A következőkben felsorolt vegyületeknél, ha kifejezetten mást nem adunk meg, akkor ezeknek az aminosavaknak a rövidítései az L-formára vonatkoznak. Az alkanoilcsoport például acetil, propionil vagy butiril csoport. X előnyös jelentése H, BOC, CBZ, MC. A találmány különösen olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására vonatkozik, amelyben legalább az egyik csoport az előzőekben előnyösként megadott jelentésű. A vegyületeknek ezeket az előnyös csoportját az (la) - (Ic) jelöléssel látjuk el. Ezek olyan (I) általános képletú vegyületeknek felelnek meg, amelyeknek képletében az egyes szubsztituensek jelentése a következő: Az (la) jelú vegyületek esetében X jelentése H, BOC, CBZ vagy MC, Z jelentése Phe, W’-Y jelentése DAMH-OMe. Az (Ib) jelú vegyületek esetében X jelentése H, BOC vagy MC, Z jelentése Phe, Rl jelentése Pya, W’-Y jelentése DAMH-OMe, Az (Ic) jelú vegyületek esetében X jelentése BOC, Z jelentése Phe, R1 jelentése 3-Pya. Előnyösek továbbá az (F) jelú vegyületek, valamint az (la’) - (I’c) jelú vegyületek, amelyek az (I) általános képletú, valamint a (la) - (Ic) jelú vegyületeknek megfelelnek, azonban W’-Y jelentése NH2-, N-(3-piridil)-metil-amid-, N-(4-amino-2-metil-5-pirimidil)-metil-amid-, vagy N-(2-amino-5,6-dimetil-3- pirazinil)-metil-amid-csoport. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletú peptidek előállítására úgy folytatjuk le, hogy a) egy (II) általános képletú karbonsavat - a képletben G1 (a) -Z1-, (b) -Z-, (c) -Z-NH-CHR1-CO-, (d) -Z-NH-CHR1 -CO-3S.4S-AHCP-, (e) -Z-NH-CHR1-CO-3S,4S-AHCP-Ile -a képletekben Z és R1 jelentése a már megadott- egy (III) általános képletú aminovegyülettel - a képletben G2 (a) -Z2-NH-CHRl-CO-3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, (b) -NH-CHRCCOGS^S-AHCO-Ile-W’-Y, (c) -3S,4S-AHCP-Ile-W’-Y, (d) -Ile-W’-Y, (e) -W’-Y, - a képletben R1, W*-Y jelentése a már megadott- és Z1 + Z2 együttesen Z-t jelentik - reagáltatunk, vagy b) egy védett (I) általános képletú vegyületből - a képletben X, Z, W’-Y és R1 jelentése a megadott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
