200472. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 17alpha-etinil-17betha-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on előállítására
1 HU 200472 B 2 A találmány tárgya új eljárás 17<x-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradien-3-on (gesztedén) előállítására. A gesztedén egy nagy hatású gesztagén, amely például gesztagén alkotórészként alkalmazható fogamzásgátló készítményekben (25 46 062 számú NSZK-beli szabadalmi leírás). Több eljárást ismerünk már gesztedén előállítására. A A15- kettőskötés kialakítását azonban egy még nem kielégítően megoldott proplémának tekinthetjük. A kémiai dehidráló eljárások kis kitermeléssel mennek végbe, mivel a 18-helyzetű metilcsoport a reakciót gátolja (24 39 082 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). A mikrobiológiai eljárásokkal végzett dehidratálás nagy szintézis költségeivel tinik ki (24 56 068 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat). Ezenkívül a mikrobiológiai dehidratálás (15alfahidroxilezés, majd ezt követően vízlehasítás A15 vegyüld keletkezése közben) csak a A4-3,17-diketon fokozattal hajtható végre. Ez a 18-metil-vegyületek esetében, ha ezeket a vonatkozó technika állása (J. Org. Chem. 40, 6., p. 681-685., 1975) szerint totálszintézissel állítjuk elő, azt jelenti, hogy az aromás vegyületek redukciója során keletkező A^50°)-3-dienol étert ahhoz, hogy a A15 kettőskötést mikrobiológiai úton kialakítsuk, A4-5 ketonná kell elbontani, és végül a A15 kettőskötés beviteléhez és ezt követően 17. helyzetű etinilezéshez újra be kell vezetni és a ketofunkciót újra védeni kell: ez- a DE-OS 3 517 466 szerint A3’5-3-dienol-éter, míg- a DE-OS 2 546 062 szerint a 3-ketál alakjában történik. A mikrobiológiai átalakítást megelőző lépéseket a J. Org. Chem. hivatkozott helye alapján az A. reakcióvázlat szemlélteti (redukció, enoléter-hasítás és oxidáció). A Tetrahedron 42 (1986) 2971-2977 szakfolyóiratban megjelentetett eljárás szerint ketonok dehidrálása enolacetátok allil-kaibonátokkal palládium katalizátor jelenlétében végzett reakciójával megvalósítható. A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 17a-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-4,5-ösztradién-3-on (gesztedén) előállítására, melyet az jellemez, hogy valamely (VI) általános képletű 3-alkoxi-2,5(10),15-ösztratrien- 17-ont e képletben Rl jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport - etinilezünk, majd a 3-dienol-étert egy savval végzett lebontással 3-keto-vegyületté alakítjuk át. A (VI) általános képletű kiindulási anyag előállítását és gesztodénné való további feldolgozását az 1. reakció vázlat alapján mutatjuk be közelebbről. A 17-ketont redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel cérium(ÜI-ionok jelenlétében ; az aromás A-gyűrűt redukáljuk Birch eljárása szerint, a 17ß-alkoholt oxidáljuk, például mangán(IV)-oxiddal, etinilezzük a 17-ketont és ezt követően az enolétert savasan (pl. szervetlen savakkal, mint sósavval vagy szerves savakkal, mint oxálsavval) hasítjuk, így megkapjuk az (I) képletű gesztagént A következő példák egyes kiindulási anyagok (köztitermékek) és a célvegyület előállítását mutatják be. 1. példa 17-acetoxi-3-metoxi-18-metil-l J 10),16-ösztrateíraért 30 g 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-17-ont [J. Org. Chem. 40, (1975) 681] 200 ml izopropenil-acetátban 1,5 g p-toluol-szulfonsavval 22 órán keresztül keverünk 120 °C-os fürdőhőmérsékleten. Ezután az elegyet etilacetáttal felhígítjuk, nátrium-karbonáttal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás útán 27,6 g 17-acetoxi-3-metoxi-18-metil-1, 3,5( 10), 16-ösztratetraént kapunk, melynek op.-ja 105-106 'C. 2. példa 3-metoxi-18-metil-1,3 £(10),15-ösztratetraén-17ß-o/ 4.7 g 3-metoxi-18-metil-1,3,5(10), 15-ösztratetraén-17-ont 30 ml tetrahidrofuránban és 45 ml metanolban 6,8 g cérium(in)-klorid-heptahidráttal elegyítünk. 0 ‘C-on hozzáadunk részletekben 1,0 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 1 óra múlva jég/víz rendszerbe öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, ecetészterben oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. 4,5 g 3-metoxi-18-metil-1,3,5( 10), 15-ösztratetraén-17ß-olt nyerünk hab alakjában. 3. példa 3-metoxi-18-metil-2J>(10),15-ösztratrién-17$-ol 5,0 g 3-metoxi-1,3,5( 10), 15-ösztratetraén- 17ß-olt 250 ml tetrahidrofuránban -78 °C-on 250 ml folyékony ammóniához adunk, 30 ml etanollal elegyítjük és 1,5 g lítiumot adunk hozzá kis részletekben. Teljes reagálás után az ammóniát elpároljuk, hűtés közben óvatosan vizet csepegtetünk az elegyhez, etilacetáttal hígítjuk a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. 4,7 g 3-metoxi-18-metil-2,5(10)15-ösztratrién-^-olt kapunk hab alakjában. 4. példa 3-metoxi-18-metil-23>( 10)15-ösztratrién-17-on 4.7 g 3-metoxi-18-metil-2,5( 10), 15-ösztratrién-17ßolt 250 ml kloroformban és 35 ml terc-butanolban 10 g mangán-dioxiddal hevítünk 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az elegyet celiten leszívatjuk, kloroformmal utánmossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Kieselgélen hexán/ecetészterrel való kromatográfiás tisztítás után 4,1 g tiszta 3-metoxi-18-metil-2,5( 10), 15-ösztratrién- 17-ont kapunk, melynek op.-ja 89-91 °C. 5. példa 17a-etinil-17$-hidroxi-18-metil-4,15-ösztadién-3- -on (gesztodén) 40 ml 15 %-os hexános n-butil-lítium oldatba 100 ml tetrahidrofuránban 0 ‘C-on 30 percen keresztül acetilént vezetünk és ezután 40 ml tetrahidrofuránban lévő 4,0 g 3-metoxi-2,5(10), 15-ösztratrién-17-ont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyhez 45 perc múlva 16 ml félig koncentrált (1:1) sósavat adunk és 45 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután etilacetáttal felhígítjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Ecetészterből való átkristályosítás után 2,4 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-ont kapunk, op.-ja 196 ‘C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
