200465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált alfa-aminosavak, származékaik és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200465 B 2 A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk éld, hogy egy (VI) általános képletű vegyiiletet - ahol Rs jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport, R9 jelentése adott esetben klóratommal, alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és W jelentése -CN vagy -CO2R10 csoport, ahol Rio észterképzd csoportot jelent - egy (VII) általános képletű vegyülettel - amelyben m, n és R jelentése a fentiekben meghatározott, U jelentése kilépd csoport, és Y’ jelentése b) vagy c) általános képletű csoport - bázisos körülmények között reagáltatunk; majd az így kapott vegyületet hidrolizáljuk; és kívánt esetben i) az aminocsoportot acilezzük vagy ii) az aminocsoportot alkoxikarbonilezzük vagy iii) egy észtercsoportot hidrolizálunk vagy iv) a karboxilcsoportot észterezzük és/vagy v) kívánt esetben egy szabad alakban kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítunk és/vagy vi) kívánt esetben egy így kapott racemátot optikai antipodjaira választunk szét. A találmány szerinti eljárást a szokásos módon valósíthatjuk meg. Rio jelentése például fenil- vagy fenil-alkil-csoport lehet. Előnyösen mind Rs, mind R9 fenilcsoportot jelent. A (VI) általános képletű vegyületnek egy (VII) általános képletű vegyülettel végbemenő reakcióját - ahol U kilépd csoportot, például halogénatomot, különösen brómatomot vagy metil-szulfonil-oxi- vagy p-metil-fenil-szulfonil-oxicsoportot jelent - bázisos, kétfázisú rendszerben játszathatjuk le például úgy, hogy vízzel nem elegyedő oldószerként diklór-metánt, másik fázisként szilárd vagy vizes nátrium-hidroxidot, és fázisátvivd katalizátorként például benzil-tributil-ammónium-kloridot alkalmazunk. E reakciót célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vízmentes szerves oldószerben - például toluolban - például nátrium-etanolát vagy nátrium-metanolát jelenlétében, 40 °C és 110 °C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. E reakció vízzel elegyedő, szerves oldószerben - például dioxánban - is kivitelezhető szobahőmérsékleten, vizes benzil-trimetil-ammónium-hidroxid oldat jelenlétében. Az így kapott, alkilezett Schiff-bázist a szokásos módon, például sósavval hidrolizáljuk a megfelelő a-aminosavvá. A (VI) általános képletű vegyületekben W jelentése célszerűen -CO2R10 csoport, amelyben Rio alkilcsoportot jelent, ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben Rí észterezett karboxilcsoportot, például alkoxi-karbonil-csoportot jelent. Ha az alkilezett Schiff-bázist enyhe reakciókörülmények között vetjük alá hidrolízisnek - például sósavval hidralizáljuk szobahőmérsékleten -, akkor csak az iminocsoporton következik be szelektív hidrolízis, és így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk a hidrolízis végrehajtása után, ahol Rí jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y jelentése b) vagy c) általános képletű csoport. Ha a hidrolízist magasabb hőmérsékleten, tömény sósavval végezzük, akkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben Rí jelentése karboxilcsoport, és Y jelentése a) képletű csoport. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben Rí karboxilcsoportot jelent, akkor célszerűen olyan (VI) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol W jelentése cianocsoport Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket óhajtunk előállítani, ahol Rí jelentése karbamoil-csoport, akkor célszerűen olyan (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben W -CO2R10 csoportot jelent Ebben az esetben az alkilezett Schiffbázis hidrolízise előtt a karbonsav-észtert savamiddá alakítjuk, például úgy, hogy ammóniával reagáltatjuk, s így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Rí karbamoil-csoportot jelent Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rt jelentése karbamoil-csoport úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Rt észterezett karboxilcsoportot jelent, ammóniával reagáltatunk. A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon alakíthatók találmány szerint más vegyületekké, például úgy, hogy az a-aminocsoportba szubsztituenseket viszünk be, vagy az észtereket a megfelelő savakká vagy a savakat megfelelő észterekké alakítjuk. Szubsztituenseknek az aminocsoportba való bevezetését a szokásos módon végezhetjük. Az aminocsoportot úgy acilezhetjük, hogy a megfelelő savval vagy e sav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Az uretánszármazék halogén-hangyasav-észterrel állítható elő. Észtereket a szokásos módon - például hidrolízis útján - alakíthatunk a megfelelő savakká. Szelektív módszerek alkalmazásával a találmány szerinti vegyületekben akár a foszfonsav-diészter-csoportot, akár a karbonsav-észter-csoportot a megfelelő savvá alakíthatjuk. így például azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y b) vagy c) általános képletű csoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, ahol Rí észterezett karboxilcsoportot és Y a) csoportot jelent, úgy, hogy előbb bróm-trimetil-szilánnal szililezünk, majd az így kapott bisz-szilil-foszfonátot enyhe körülmények között hidrolizáljuk. Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí jelentése észterezett karboxilcsoport, és Y b) vagy c) általános képletű csoportot jelent, enyhe körülmények között - például híg sósavval magasabb hőmérsékleten, például 60-70 °C-on - hidrolizálunk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol Rí karboxilcsoportot jelent, és Y jelentése b) vagy c) általános képletű csoport. Az észterezést a szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Ha az észterezni kívánt kiinduló anyagban az aminocsoport szubsztituálatlan, vagy karboniltartalmú csoporttól különböző csoporttal monoszubsztituált, akkor célszerű az aminocsoportot valamilyen amin-védőcsoporttal megvédeni. Erre a célra a szokásos amin-védőcsoportok - így a benzil-oxi-karbonil- vagy a terc.-butil-oxi-karbonil-csoport - alkalmazható. A védőcsoportot a szokásos módon, például trifluor -ecetsavas kezeléssel távolítjuk el. A benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolízissel is lehasíthatjuk. A karbonsavak a szokásos módon alakíthatók észterekké. Ha a kapott (I) általános képletű vegyület sóképző csoportot tartalmaz, akkor ennek sóvá alakítását a szokásos módon hajthatjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
